近年来，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的临床应用中获得了巨大的成功，成为了肿瘤治疗领域中最有希望的治疗方法之一。然而，CAR-T治疗在实体瘤领域的表现却不尽如人意。其中一个重要的原因是，CAR-T回输到患者体内后，倾向于变成“耗竭”状态。因此，如何阻断CAR-T的耗竭之路，是提升CAR-T临床治疗实体瘤效果的关键。近日，拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们找到了解决这一难题的突破口。他们发现BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，使CAR-T细胞具有更强的增值能力和较高的细胞毒性，并产生长期的肿瘤抑制效果。相关文章已发表在Nature Immunology国际期刊上。
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00964-8
首先，科学家为了确定哪种转录因子能更有效的对抗细胞衰竭现象，通过分析已有的数据库，筛选出几个与增强T细胞功能相关的候选转录因子，包括Jun，Maff，BATF。随后，他们将这三个转录因子分别转移到黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型体内。研究结果发现，BATF过表达的CAR-T具有最好的肿瘤治愈效果，有益于消除肿瘤，且不会导致T细胞耗竭，小鼠的长期存活率也得到明显改善。
BATF调控CD8+ T 细胞分化
接下来，研究者检测BATF过表达的CAR-T细胞是否具有长期的肿瘤抑制效应。他们将之前5只肿瘤完全治愈的老鼠重新植入同一种肿瘤细胞。研究发现，肿瘤细胞无法在这些治愈的老鼠身上生长，说明BATF过表达的CAR-T细胞形成了记忆细胞，可以提供长期的保护，防止肿瘤复发。在进一步探究BATF阻断T细胞耗竭的机制时，研究者发现，另一个转录因子，IRF4（干扰素调节因子4）是BATF阻断T细胞耗竭所必须的共同调控因子。众所周知，IRF4是一种转录因子蛋白，其在B细胞、T细胞和巨噬细胞的功能中发挥重要的作用。经研究发现，两者联合使用不仅能提高T细胞对抗疲劳的能力，还能有效提高T细胞对抗肿瘤的能力。
BATF-IRF4 相互作用对于抗肿瘤反应至关重要
综上，该研究首次揭示了，在实体瘤中，过表达BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，增强CAR-T细胞的增值能力和细胞毒性，并形成记忆细胞，提供长期的肿瘤治疗效果。为在设计CAR-T细胞时引入转录因子预防T细胞耗竭提供了借鉴，为提高CAR-T在实体瘤临床治疗的研究中提供了新思路。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41590-021-00964-8