4-1BB（CD137，TNFRSF9）是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员，也是一直倍受各界关注肿瘤免疫治疗靶点, 已被临床证明是有效刺激T细胞增生的重要通路。该靶点通过与其配体的结合可诱导激活CD8+ T细胞，DC细胞和NK细胞，进而增强对癌细胞的杀伤性。同时该靶点也可以影响T调节细胞，抑制自身免疫病。
4-1BB作为激动性受体，与PD-1等抑制性受体“去刹车”功能不同，主要发挥“踩油门”的作用。尽管两者机制迥异，但均可有效增强免疫细胞的抗肿瘤活性。据数据显示，目前全球目前已有多款4-1BB激动型抗体进入临床研究阶段，临床进展最快的为百时美施贵宝（BMS）的Urelumab和辉瑞的Utomilumab。其中，Urelumab（BMS-663513）是全球首个进入临床试验的靶向4-1BB的单抗药物。作为一种IgG4 单抗，Urelumab最初的临床结果发表于2008年，有着令人鼓舞的疗效。但由于在1期和2期临床阶段的数据显示出肝脏毒性，临床开发暂时停滞，直到2012年，Urelumab重新进入临床试验。此外，BMS还正在进行研究Urelumab联合其他药物共同治疗实体瘤的潜力。在2016年，BMS公布了Urelumab与O药的联用方案临床数据，其中联用治疗PD-L1阳性黑色素瘤患者的客观缓释率（ORR）达50%。对于PD-L1阴性患者，联用的ORR达47%，疗效优异。但在非小细胞肺癌、大B细胞淋巴瘤和头颈部鳞癌中表现并不乐观，针对这三种疾病的客观缓解率均不足5%。另外，辉瑞开发的Utomilumab（PF-05082566）是一款4-1BB人源化IgG2单克隆抗体，相对于Urelumab，其具有更高的安全性，目前也正在进行多项临床试验中。2016年，辉瑞公布了Utomilumab联用K药的1b期临床试验结果，结果显示联用方案治疗实体瘤整体ORR达26%。除此之外，国际上还有一些公司布局靶向4-1BB的双特异性抗体，包括BioNTech，Aptevo等。2019年6月，BioNTech宣布已开始DuoBody-PD-L1x4-1BB的首次人体1/2a期研究，用于治疗转移性或不可切除的恶性实体瘤。Aptevo正在开发抗4-1BB x抗5T4双特异性抗体药物ALG.APV-527，用于治疗多种5T4阳性实体瘤。
观之国内，一批创新药企业也开始率先布局4-1BB抗体药物研发赛道。值得一提的是，在B村也有多位客官钻研于此，客官天演药业、礼进生物、科望生物、信达生物和基石药业已处于该赛道的领先地位。
ADG-106是一款针对4-1BB靶点的激动型全人源单克隆抗体，由B村客官天演药业原创抗体平台所生成。2018年，ADG106在中美同时获得临床试验批件并开展 1期临床试验，用于治疗实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。在2021年ASCO上，天演药业公布了ADG106的1期爬坡试验数据。经回顾性分析发现，75%的生物标志物阳性患者在接受治疗后表现出超过30%的肿瘤缩小。ADG106单一疗法的疾病控制率为56%，并在最高剂量10mg/kg的爬坡实验以及3mg/kg和5mg/kg的剂量扩展中展现了良好的耐受性。（相关阅读：B村资讯丨ASCO 2021火热来袭！18项B村重磅研究进展已公布）
LVGN6051是B村客官礼进生物研发的一款抗4-1BB激动抗体，通过激活4-1BB信号传导，刺激NK细胞和T细胞增殖并产生抗肿瘤活性，并产生持久的记忆应答。与已进入临床的第一代4-1BB激动性抗体不同，LVGN6051有选择性地在肿瘤微环境中局部激活4-1BB，减少正常组织免疫副反应。在2021年ASCO年会上，礼进生物宣布了一项与K药联合用药的试验数据，试验观察到在晚期癌症患者的初步抗肿瘤活性，并且可在患有免疫冷肿瘤或从先前的免疫治疗中复发的晚期癌症患者中诱导快速抗肿瘤反应。
科望生物在研的ES101是一个全球首创、四价双特异性抗体，同时靶向PD-L1和4-1BB。和一般的双特异性抗体不一样的是，ES101实现了通过PD-L1结合优先靶向肿瘤细胞、通过PD-L1抗体来阻断PD-L1/PD-1的结合，解除对T细胞激活的抑制以及通过PD-L1结合依赖性4-1BB激活T细胞，在“释放刹车”的同时“踩下油门”。2019年，ES101获得中美两地的临床试验许可，也成为全球第一个进入临床阶段的PD-L1/4-1BB双特异性抗分子。
ES101结构示意图
IBI319是B村客官信达生物与礼来制药合作研发的一款抗PD-1/4-1BB双抗，采用高低亲和力匹配设计。临床前的各项研究结果均显示，IBI319具有靶点明确、药物稳定性好等特点，保留了PD-1的药效活性，并同时激活CD137的信号，协同增强药效。这也是信达生物进入临床的第5个双抗项目。
ND021由基石药业和瑞士Numab Therapeutics AG公司共同开发，是一种针对PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。其仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而可能避免出现传统4-1BB激动剂单抗在人体试验中观察到的肝毒性。
ND021结构示意图
相比其他PD-L1/4-1BB双抗，ND021的独特单价结构和对PD-L1的超高亲和力，有望实现更佳安全性和更好疗效，有望实现降低患者的给药频率、克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药等临床问题。