READING导读
今年5月，艾米丽（Emily Whitehead ）迎来了她无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样，她在社交平台上晒出了照片，站在阳光下，举着牌子，宣告自己又平安走过了一个年头。每年这个时候，人们都纷纷给这位女孩送上祝福，因为她是全球第一位接受“CAR-T细胞免疫疗法”治疗的儿童，并成功治愈了其急性淋巴性白血病，至今已无癌生存长达9年。
艾米丽的生存获益让全世界看到了细胞疗法对生命延续起到一定的作用，但在国内“魏则西”、“马进仓”等事件的影响下，民众依旧对其抱着观望和怀疑的态度。所以，细胞疗法究竟是什么？是“实打实”的新疗法，还是不靠谱的“忽悠”呢？今天，我们来一起理一理。
一直以来，我们对抗疾病的观点是：生病，吃药，治愈。这种简单的“杀死入侵者”的思维模式，是抗生素革命留下的后遗症。在过去100年间，科学家们也一直深受这一思维模式的影响，并尝试以此解决所有疾病。但据了解，一个人体内只有0.025%的化学反应适用于现有的药物治疗机制，对于纷繁复杂的疾病，“吃药”有时管用，有时却不行。
所以，当药物治疗不再如想象中那么有效，我们该怎么办呢？或许，我们该换个观点来看待疾病，也许“最好的药来自自己”。人体是由一个细胞构成的王国，免疫细胞则是这个王国防卫兵，负责应对外敌内患，所以解铃还须系铃人，以人体自身作为治疗的出发点，通过人类自身的抗疾病能力去治疗疾病。所以，当所谓的“药”不再是药片而是细胞时，细胞治疗时代已悄然到来。
按照细胞种类，细胞疗法可以分为干细胞治疗和免疫细胞治疗。与传统化学药物或抗体药物相比，细胞治疗不仅从疾病根源入手，治标更治本；而且在针对蛋白质水平难以成药的靶点，如罕见病和肿瘤治疗领域中具有更大的作用潜能。其中，干细胞疗法是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。干细胞作为“组成人体的万能材料”，是细胞治疗研究的核心领域之一。（相关阅读：小2说丨逆天改命？诱导多能干细胞能否帮你重塑新生）免疫细胞疗法则是指在体外对某些类型的免疫细胞进行针对性的处理后再回输人体内，使其表现出杀伤肿瘤细胞，清除病毒等功能。这类细胞包括人体的T细胞、NK细胞、B细胞、DC（树突状细胞）细胞等。目前，CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK细胞疗法已成为免疫细胞治疗中的热点。
CAR-T细胞疗法，全名叫做嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种通过向T细胞导入人工设计的CAR分子，赋予T细胞全新的靶向活化功能后，再将这种改造后的细胞回输到患者体内的高效杀伤肿瘤细胞的治疗方式。形象点说，就是给普通的T细胞装上了“雷达”和“机械臂”，将普通的T细胞快速地武装成“特种部队”以准确地围剿肿瘤细胞。TCR-T细胞疗法，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术。这是一种让原本对肿瘤识别能力较弱的杀手T细胞，通过基因编辑后增强识别能力，从而使T细胞攻击肿瘤细胞达到治疗效果。值得一提的是，目前TCR-T在实体瘤的治疗中优于CAR-T的治疗效果。TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）是一种深入到敌军内部、打击能力最强的免疫细胞。因此，TIL细胞疗法则是指将肿瘤组织中的T细胞分离出，在体外进行刺激扩增后，回输到患者体内，从而扩大免疫应答，是治疗原发或继发肿瘤的方法。与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞疗法具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。NK细胞即自然杀伤细胞，具有强力杀伤肿瘤细胞的能力。那么，CAR-NK过继细胞疗法（ACT）则是指将NK细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰，赋予NK细胞靶向识别肿瘤细胞的能力，经过体外扩展后注入人体从而达到肿瘤治疗的效果。相较于CAR-T细胞疗法，该疗法有潜力应用于同种异体和实体肿瘤治疗中。此外，由于CAR-NK制作过程更加简单，有望大大缩短治疗周期、降低治疗价格。
主要免疫细胞疗法概览
细胞疗法犹如富有朝气的青年不断地向前奔跑着。2017年8月，FDA首次批准了诺华公司的靶向CD19的CAR-T细胞疗法Kymriah上市，打响了全球细胞疗法竞赛的第一枪。今年6月，复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）正式在国内获批上市，中国迎来首个上市的CAR-T细胞治疗产品，也开启免疫细胞治疗的全新时代。近日，Nature Reviews Drug Discovery期刊发表了一篇题为：The clinical pipeline for cancer cell therapies的文章，总结了目前全世界癌症细胞治疗临床研发管线、临床试验状态，以及在临床实践中的来自真实世界的数据。【1】从研发管线数量来看，截至2021年4月16日，全球在研细胞疗法共2073项，包括CAR-T、NK/NKT、新型T细胞技术、TAA/TSA靶向T细胞疗法、TCR-T、TIL细胞以及其他细胞疗法。其中，CAR-T疗法以1164项占据主导地位，同比增长35%。其中约80%在研项目当前处于临床前及临床1期阶段。
图片来源：参考资料【1】
从细胞疗法的靶点及通路来看, CD19、BCMA和CD22仍然是血液瘤的主要靶点，在实体瘤中肿瘤相关抗原（TAA）居于首位，HER2、MSLN、Claudin18.2等已成为细胞治疗向多种实体瘤适应症拓展的突破口，肝癌、胃癌、肺癌等大适应症正逐渐迎来细胞治疗的全面覆盖。
图片来源：参考资料【1】
在全球竞争中，国内细胞治疗研发热情高涨，紧跟美国处于研发管线主导地位。截止2020年底，我国干细胞治疗研究项目占全球约10%，免疫细胞治疗临床研究占全球约1/3，已经成为仅次于美国的第二大市场。同时，随着科研投入的持续增加和技术实力的不断加强，在中国开展细胞治疗的临床研究正在逐年增加，每年新增数量仅次于美国。中国已成为世界上细胞治疗临床研究最活跃的地区之一。
在集聚创新的B村，也有着一群致力于细胞疗法开发的“领路人”。总部设在B村的亘喜生物，是一家全球性临床开发阶段的生物制药公司，致力于研发高效、经济、突破性的细胞和基因疗法，着力解决目前CAR-T细胞治疗行业所面临的制造时间长、T细胞质量欠佳、治疗成本高和对实体瘤疗效有限等一系列挑战。2021年1月8日，亘喜生物赴美上市，成为B村今年首家在纳斯达克上市的生物医药公司。亘喜生物打造的FasTCAR和TruUCAR专利平台技术，可开发差异化的自体和同种异体即用型CAR-T疗法。目前其进展最快的产品是GC007g和GC019F。GC007g是一款供者来源的异基因CAR-T细胞疗法，专为因细胞健康活性差、因感染和其他疾病导致不符合自体CAR-T治疗条件的复发性或难治性急性B细胞淋巴细胞白血病患者而设计。2020年12月，NMPA已批准GC007g开展1/2期注册性临床研究。GC019F则是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，用于治疗急性B细胞淋巴细胞白血病成人患者。目前， NMPA已批准了GC019F的新药研究申请。（相关阅读：B村资讯丨双喜临门！亘喜生物CAR-T细胞疗法临床进展、生产布局全球推进）在今年ASCO年会期间，亘喜生物还公布了在研BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法GC012F的最新研究结果，数据显示该候选药物针对多发性骨髓瘤患者（包括高危患者）能带来快速、持久的治疗效果。随着产品管线的稳步推进，亘喜生物还在B村自建了生产基地，并在今年1月正式获得《药品生产许可证》，完全符合中国NMPA GMP标准的CAR-T 细胞治疗生产相关的质量法规要求，能为公司中国区域的临床开发和早期商业化的CAR-T细胞产能提供了保障。
药明巨诺于2018年落户B村，是一家由Juno Therapeutics与药明康德联合创建的国内细胞治疗领域的领军企业。目前，药明巨诺的CD19 CAR-T瑞基仑赛已经申报上市，预计近期获批，将成为复星凯特阿基仑赛之后国内第二款CAR-T疗法。此外，药明巨诺也在探索CAR-T疗法在实体瘤方面的治疗。药明巨诺以优瑞科的ARTEMIS平台为基础而开发了两款候选药物——靶向AFP的TCR-T疗法JWATM203、靶向GPC3的新型T细胞疗法JWATM204。目前，药明巨诺也已开始着手准备商业化生产，在B村建立了10000多平米的研发生产基地，成为拥有世界最新先进的cGMP细胞治疗商业化生产工厂。
博生吉是杨林博士领衔创办的一家细胞治疗新锐企业，在B村扎根十余年里，公司拥有了丰富的产品研发管线。目前，公司已有两款CAR-T产品获国家药品监督管理局药品审评中心受理。其中，一款为全球首个基于纳米抗体的自体CD7-CAR-T细胞注射液（PA3-17）。该药物由于避免了基因编辑的相关风险、再加上体内呈现优越的扩增与持续性，因此疗效显著，安全性较高。而且，由于开发成功高度优化的全自动制备工艺，成本显著降低，将有望成为普通百姓患者用得起的创新药物。（相关阅读：B村临床丨博生吉接连两款CAR-T产品临床试验申请获受理）
士泽生物是一家长期专注和深耕于干细胞治疗神经性疾病的创新企业。在研产品通过体外诱导分化人类多能干细胞制备功能性的细胞类型，用于细胞移植替代人体内功能损伤或退化的细胞。目前，士泽生物的核心在研产品是治疗帕金森、渐冻症疾病的细胞药物。今年，士泽生物在B村建立的中试GMP生产车间即将运营，保障产品线的顺利推进。
克睿基因于2016年在B村成立，是一家专注于病毒递送系统及基因编辑系统应用开发的创新基因治疗公司。自成立以来，公司专注于基因编辑技术的产业化应用，在通用型CAR-T方面，采用 CRISPR技术敲除免疫排斥相关基因，实现普及性更强的细胞治疗方法。其双基因敲除效率和脱靶率控制处于业内领先水平，可大幅降低细胞制备成本。在B村，不仅有众多致力于研发细胞疗法的客官，还有助力细胞治疗产品研发的服务平台。B村客官博腾生物致力于打造端到端的基因和细胞治疗CDMO服务平台。目前，博腾生物已经完成了一期项目的建设投资和人才团队建设，1200平方米研发实验室、以及4000平方米的GMP生产车间已全部投入使用，可提供以“质粒、病毒载体与细胞治疗”为一体的CDMO服务 ，满足客户从工艺开发到临床GMP生产的需求。在一期项目完成的基础上，博腾生物也在积极谋篇布局商业化生产。二期项目将落户位于桑田岛区域的B村三期，总面积约16000平方米，进一步提高基因与细胞治疗工艺研发与商业化生产能力。
在研发端，细胞治疗存在靶点扎堆，与单抗、双抗等现有有效药物竞争激烈以及适应症有限等现实问题。就拿细胞疗法中最为火热的CAR-T细胞疗法来说，目前临床在研的CAR-T项目涉及靶点主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点，其中，在我国仅靶向CD19的CAR-T细胞疗法临床试验占比就超过了40%。此外，相比于在血液瘤领域研究的顺风顺水，CAR-T在实体瘤治疗领域的研究可谓举步维艰，收效甚微。其中不乏实体瘤分子复杂、T细胞耗竭、缺乏理想靶抗原的识别，以及识别后如何抵御实体瘤中的抑制因子等问题。【4】在商业端，由于细胞免疫疗法的制造和应用过程极其复杂，在现有的环境下很难做到规模化生产，加之后续商业化推广程序繁琐，因而细胞疗法价格昂贵的硬伤相当明显。据了解，复星凯特刚上市的CAR-T产品阿基仑赛注射液零售价为120万元/袋（约68ml）。不止是阿基仑赛注射液，目前已上市的5款CART-T疗法都“贵的离谱”。美国FDA目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。所以如何让细胞疗法“走入寻常百姓家”，成为当前社会关注的热点，也是企业下一步布局的必要思考。针对肿瘤药物定价高等问题，监管层也在行动。今年7月2日，国家药品监督管理局药品评审中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，以此打破扎堆竞争，告知市场“药物上市的根本目的是解决患者的需求”。此后，在7月30日，医保局公布2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品名单，复星凯特的CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液已被纳入其中。【3】同时，为抢占更多市场份额，降低药物成本，企业也开始在“个性化”制备、差异化布局上提前谋划。或许我们可以期待，在不久的未来，在健全监管机制下的细胞治疗能走出“富人区”，为更多疾病患者治愈带来生存的希望。
参考资料：
【1】The clinical pipeline for cancer cell therapies；DOI: 10.1038/d41573-021-00100-z
【2】细胞治疗风起云涌，关注相关供应链产业机遇
【3】2021医保目录初审名单公布 CAR-T、ADC、多款“天价药”在列
【4】CAR T-cell therapy for solid tumours；DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00353-3