写意问答丨刘振博士答疑药品质量研究（第一篇）
本文共有
2360
字
读完共需
3
分钟
整理丨同写意志愿者 林森
刘振博士答疑药品质量研究
4月下旬，同写意论坛第72期活动——国际通用技术要求下的药品质量研究论坛在幽静雅致的苏州南园宾馆迎来400余位参会代表，此次会议干货多多，让与会者收获满满。期间，各位报告专家无私分享，热情答疑。本次论坛的策划之一，上海药明康德测试事业部分析服务部执行主任刘振博士以精彩的报告赢得“最受喜爱的报告人”荣誉，以下是刘博士部分答疑内容的整理。
Q & A
01 / 杂质边界怎么论证？
答：边界是个概念，可以帮助我们来寻找合适的切入点，比如首先要先了解理论上可能存在的杂质，但是具体研究还是要基于数据上可能存在的杂质，实际上控制就要关注实际上存在的杂质，范围不断地缩小。
02 / 如果理论杂质每个人推出的都不一样，如何有一个标准对于理论存在的杂质？
答：其实最终的关注点还是实际上存在的杂质，所以前面的过程都是基于科学的了解结合风险的考虑进行的研究，理论的了解不是唯一的途径，日常方法的建立以及检测也会收集很多数据，研究的关注点应该还是收集到的数据显示很可能会存在的杂质，结合对于合成路线以及工艺的了解，避免因为分析方法可能存在的检测能力的不足导致的漏检，整个过程是一个综合性评估的过程。
03 / 方法检出能力如何实验？能否不建立在特殊样品上面，而是通过其他检测方法对比？
答：方法检出能力可以通过使用方法分析那些可能存在的杂质以及含有可能存在的杂质的样品进行确认。通过与已有的经过评估的合适的方法进行对比也是可以的，但是还是需要使用合适的样品，不然你看不到需要关注的差异。
04 / 结构确认中元素分析实测结果与理论不一致怎么解释？杂质结构确证必须做UV、IR吗？
答：如果结构本身有其他手段比如NMR证明没有问题的话，元素分析结果与理论不一致可能因为检测本身的准确性或者样品本身纯度不够，杂质结构确认不一定必须做UV，IR。
05 / 样品本身是要求避光的，在光照降解过程中有降解杂质，但不是主要的杂质，与主峰未达到基线分离，是否需要调整优化液相方法？
答：如果不是降解过程中的主要降解杂质，同时不影响主峰的定量就没有太大问题，要注意降解强度的控制。
06 / 目前强降解中有要求金属离子的强降解，有的公司用的铁离子或者铜离子，这个依据是什么？
答：氧化没有要求一定要做金属离子的，建议考虑不同的氧化机理，采用不同的氧化剂是因为实际过程中可能会有不同的氧化机理。
07 / 关于起始物料本身含有警示结构，起始物料及其杂质都在成品中控制难度较大，拟在各步中间体添杂试验，考察工艺消除率，对于检测方法验证专属性、检测限和定量限，是否可以？
答：在各步中间体建立方法检测证明工艺清除率是可行的，对于方法的评估取决于你要在这一步控制的方式，如果是定量的方法建议做更全面的方法验证。
08 / 维生素、复方氨基酸降解会不会产生基因毒性杂质？
答：我们做过类似研究，一般情况下不会的，有些维生素本身稳定性不好，产生的杂质稳定性也不好，研究起来就不是很容易。
09 / 晚期癌症药物是否可以免于基因毒性杂质的研究？
答：是可以放宽要求的，我的理解是在一定程度上取决于杂质和药物本身是否结构相似毒性相似，另外如果药物本身的毒性较低，那么对于杂质的研究还是要做的，但是制定什么样的标准就需要考虑临床上的收益以及可能造成的风险进行总体评估，这个就要Case by case来看了。
10 / 结构里含遗传毒警示片段，然而通过软件模拟（包含QSAR模型和数据库），均发现其为遗传毒的风险值很低，我可以直接按一般杂质来控制？或是需要做Ames实验证明？
答：结构里如果有警示结构的话还是做Ames test比较好。
11 / 只有欧洲药典中控制了的特定杂质，但欧洲药典杂质结构写明为unknown structure，这类杂质怎么研究？
答：如果是Specified的杂质，使用同样的方法，可以基于保留时间以及和原研的平行测试对比表明自制产品和原研检出的杂质是一致的，需要的话可能需要拿到一定量的杂质对照品进行确认研究。
12 / 请问创新药申请IND阶段超过鉴定限度的杂质一般是在申请临床一期前鉴定还是在临床期间鉴定？
答：如果毒理批次能够支持该杂质存在的量，可以不用在一期前进行鉴别，到临床期间再进行研究。但是如果杂质量相对鉴别限大很多，可能的情况下还是先鉴别一下比较好。
13 / 请问如果药品本身无基因毒性杂质，但制剂某味辅料里可能含有，那么是否要对辅料严格控制，制剂中是否还需对基因毒性进行研究呢？
答：如果在辅料中已经控制的并且该杂质只会在辅料中存在的话，不需要在制剂中进行研究。制剂中需要关注的是制剂生产过程中会产生的或者降解可能产生的杂质。
14 / 请问酰氯类遗传毒性杂质本身极不稳定，M7中有提到经过评估后可不列入标准。这种不稳定化合物本身方法开发就非常难，该如何寻找合适的检测手段收集数据进行评估或者有其他手段进行评估吗？你们在研究过程中有遇到这类杂质嘛？采取怎样的控制策略呢？
答：首先最好还是要在可能的情况下尝试建立方法进行检测确认，有些化合物降解也没那么快，在测试的时候尽量想办法避免可能导致其不稳定的因素，另外可以考虑对其进行转化检测其转化产物，或者通过机理的角度设计实验证明其不可能存在。
15 / 能建立方法当然是最好，其实也不只是降解，主要是有强反应性，常用溶剂不适合做溶解介质。而且由于其限度很低，一般气相灵敏度不容易达到。如果转化为其衍生物，鉴于其低限度转化率是否是100%对其影响也是较难把握的。通过机理的角度设计实验证明其不存在，不是很理解。会不会最终又回到要建立方法，收集数据才能证明？
答：如果是强反应性的话还是相对容易就会实现100%转化的，比如在遇到某种溶剂或者一定pH值水溶液的时候，检测的是反应后的产物。
16 / 气相测定时，样品出了五个大小不一的峰，这几个峰不干扰目标溶剂，是否需要做气质推测这几个峰的结构从而证明这是主峰高温降解的而不是样品里面的杂质?降低进样口温度这几个峰面积会相应明显减小，但是目标溶剂峰面积变化不大。
答：如果已经有证据表明是主峰高温降解产生的，应该是不需要再做气质的。
17 / 参照欧洲药典考查有关物质，所用色谱条件与色谱柱均一致，但方法验证的校正因子与药典相比，有高有低，那制定质量标准校正因子以哪个为准？理论上校正因子是否应该一致？
答：如果是同样的方法理论上校正因子是应该一致的，但是实际检测的时候实验室条件的微小差异会导致结果有些不一致，但不会太大，而且数据对比是否一致一般会有一个接受范围。如果确实存在较大差异，说明还是存在未被解决的问题。
声明：本答疑仅代表专家个人观点。
报告嘉宾介绍
刘振 博士
药明康德测试事业部 分析服务部执行主任
毕业于复旦大学，具有10多年药物分析工作经验，涵盖分析方法开发和验证、中间体及原料药分析、制剂分析、杂质研究和稳定性研究等一整套CMC分析研发工作内容。对于创新药和仿制药分析研发具有丰富的实践经验，主导或参与管理了上百个新药化合物的分析研发，积累了上千个不同类型的分析项目经验，参与多次CFDA, FDA, EMA等法规部门的审计。具有丰富的研发和GMP分析实验室运营和管理经验，熟悉Lean Sigma管理理念（完成黑带培训和项目）。
被评为同写意论坛第72期活动“国际通用技术要求下的药品质量研究论坛”最受欢迎报告人。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
版权申明丨欢迎转发朋友圈
投稿邮箱丨txy@tongxieyi.com
商务合作丨010-83634390 / 010-83634290
君子之交，始于点赞▼