写意问答丨刘振博士答疑药品质量研究（第二篇）
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整理丨同写意志愿者 林森
刘振博士答疑药品质量研究
4月下旬，同写意论坛第72期活动——国际通用技术要求下的药品质量研究论坛在幽静雅致的苏州南园宾馆迎来400余位参会代表，此次会议干货多多，让与会者收获满满。期间，各位报告专家无私分享，热情答疑。本次论坛的策划之一，上海药明康德测试事业部分析服务部执行主任刘振博士以精彩的报告赢得“最受喜爱的报告人”荣誉，以下是刘博士部分答疑内容的整理。
Q & A
01 / 对辅料是否引入杂质，可否或者只通过原辅料相容性实验来确定？
答：辅料中的杂质一般在辅料里面已经经过控制了。原辅料相容性是可以了解原料药和辅料间相互作用的可能导致的杂质产生。如果相容性有问题通常会考虑换辅料。
02 / 破坏试验是否应计算质量守恒？如果是，多少范围算质量守恒？我们釆用的90%-110%，本身破坏的基本在10%以内，所以这个范围是否没有太大意义？
答：应该遵循质量守恒，这个需要基于破坏量进行判断，但是因为有些降解产物还是未知的，所以有时并非一定追求达到多高的吻合度，但是质量不守恒提醒我们的是我们现在的方法在定量这些降解产物方面是不准确的，可能是因为响应因子的问题，也可能是因为有些杂质未被检出。10%的降解量采用90-110%判断质量守恒有些太宽了。一般严格来讲不应超过对于该方法可接受测试偏差的要求，早期研发阶段一般没有必要要求这么严格。
03 / 请问起始物料中HPLC未知杂质需要控制在0.15%以内吗？
答：因为还有工艺清除的过程，所以起始物料中的杂质控制基于最终会导致原料中的杂质的量来考虑。
04 / 一个SFC的手性方法，转移到普通的手性柱的难点一般在哪里？
答：如果你问的是把SFC转LC上的话，SFC筛选出来的色谱柱对于LC有很好的可借鉴性，但是流动相方面还有一些需要优化的地方，通常都能够找到合适的条件，也有极个别的情形只有SFC才能有比较好的分离效果，不容易转到LC上来。
05 / 我们的一个仿制药，进口质量标准手性杂质的分离度要求是3.0。我们对这个方法做了验证，分离度只能达到2.0以上，大概2.1左右。申报之后，报到省所，省所对质量标准进行复核，分离度只能到1.5。怀疑是仪器的问题，更改不同的试剂，比如厂家，在省所的仪器上达到了1.8左右。请问我们在制定分离度的时候该怎么考虑？
答：分离度有一个理论的计算公式，软件上也有计算的方式，有时候我们肉眼看到的，看起来没有完全分离，但是分离度算出来依然是比较高的，这两个并不能完全划等号。就是说完全的分离度达到的程度和这个峰彻底分离能够达到定量准确不完全是一回事。通常在正常峰的情况下，会定义1.5、2.0，基本上能满足要求。但是通常来讲一个方法能够定入药典，采取3.0，那可能有其他考虑的因素，比方说，峰不对称，可能1.5不能达到完全分离，也可能是峰的宽度，各方面的影响。当然分离度为什么没有达到3.0，也可能是有多方面的因素，需要去研究的。药典要求是比较严谨评估的，一般需要有充分的数据支持才能建议修改。当然我们如果有充分的证据表明1.5、2.0能够完全分离的话，其实药典是非常开放的，你可以跟他提这个建议，说这个标准是值得改进的，因为有可能他以前使用的柱子填料本身的工艺没有那么好，现在这个基础也在改进。
06 / 在破坏试验的时候，酸碱破坏是否需要中和？中和的话，怎么能够知道降解是中和之前还是中和之后产生的呢？
答：通常来讲在设计强降解试验的时候，考虑到有些降解反应发生的比较快，要终止降解，在进样之前是要中和的。0.1mol/L的盐酸能不能进，进多少，可以借鉴溶出试验， 0.1mol/L的盐酸是非常常用的，也是可以进样的，当然进样可能会对仪器或柱子造成影响。补充一下，我们强降解的目的是为了了解药物水解，它一般的机理是水解或相关的降解杂质，它涵盖的是很多pH值，不见得一定是0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠，我们采用什么样的方式来做降解，取决于对化合物的了解。当然先加0.1mol/L的盐酸降解，然后再加0.1mol/L的氢氧化钠，中和，它又回去，理论上来讲，这个概率并不高。如何存在这个情形的话，基于我们对化合物的了解，我们可以采用更合理的方式，来了解水解产物。
07 / 我们在做一个原料药的变更，品种比较老，里面有一个季铵盐的化合物，药典收载采用TLC检测，我们变更采用了灵敏度更高离子色谱法来检测。但是离子色谱法在采用原来的限度，感觉是不合适的，灵敏度提高，很容易超这个限度，这个限度应该怎么定合适呢？
答：一个限度的制定，基于两个方面的考虑，一方面就是安全性上来讲，有一个安全的限度。工艺上，我们要保证产品的质量维持在稳定的程度。之前TLC没办法识别，只能够限度表明出它低于这个限度，这个不足导致我们错过很多的信息。所以限度的制定，一方面可以参照之前的限度，它这个限度肯定是安全性方面没有问题的，现在的这个方法收集数据，你会测出来，现在的结果一般是什么样子的。工艺的角度来讲，设置一个合适的限度，可能比之前的安全限度可以低一些，但是你至少定的和之前一样。如果检测的结果表明你想控制到更低的情况实现不了的话，所以综合两方面，一个是安全性，一个是稳定工艺，你现在的方法检测出来，实际的水平在什么样子，然后你将来能不能控制在这个以下。
08 / IND在做稳定性试验的时候，会产生一个手性物质，在做代谢产物的时候确定是那个手性物质，那么对这个杂质有没有限度规定？要不要做详细的结构确证？
答：如果是主要的代谢产物的话，这个药被安全性评估的过程中，没有显示出来毒性，它可以作为一个普通杂质来处理和研究。一般杂质什么情况下要有鉴别，它有一些相应的指导原则来参照。要不要做结构确证，这个取决于你是否把它定为specified杂质，定在质量标准内。当然specified杂质分两种，一种做结构确认的，一种不做结构确认的，可以用RRT的形式。如果是specified杂质，你可能是要有一个单独的标准，这个标准，基于你相关了解它的结构。如果它已经是主要的代谢产物之一了，一定程度上，这个药物本身不是那种抗癌药或有毒性的，它可能也没有毒性，所以只要有一个相关的标准就可以了，这个也是基于实际能控制到的程度。unspecified杂质，一般要定一个基本上统一的标准，所以如果这个杂质没有被检出来，其实也可以当作unspecified杂质来定义，低于鉴别限的一个值。高于鉴别限的是需要鉴别了解它的结构，并且有警示结构的话，要考虑它的毒理。
09 / （接上条）这个药是抗癌药，假如它是有基因毒性，对于基因毒性杂质该如何控制？
答：如果就是说这个是抗癌药，基因毒性的概念分五类，它里面有一类，如果你原料药有基因毒性，本身的化合物有相似性，也具有基因毒性。本身抗癌药的剂量非常小，可以根据这个原则去推算，限度也是比较宽的，所以控制上，可以按照一般的杂质来处理。可是，也有可能是你的抗癌药本身，的确有一定的毒性，杂质的毒理结构也不和它完全相似，有更高的毒性，那可能就是另外一回事情，还是需要整体上进行评估。但是，抗癌药如果自身具有毒性，通常它的剂量很小，推算的话，相对而言，限度会比较宽，当然限度宽，并不代表我们可以定一个宽的限度，要基于实际检测到的结果来看，工艺上能够做到多少程度，来定一个合适的限度。
声明：本答疑仅代表专家个人观点。
报告嘉宾介绍
刘振 博士
药明康德测试事业部 分析服务部执行主任
毕业于复旦大学，具有10多年药物分析工作经验，涵盖分析方法开发和验证、中间体及原料药分析、制剂分析、杂质研究和稳定性研究等一整套CMC分析研发工作内容。对于创新药和仿制药分析研发具有丰富的实践经验，主导或参与管理了上百个新药化合物的分析研发，积累了上千个不同类型的分析项目经验，参与多次CFDA, FDA, EMA等法规部门的审计。具有丰富的研发和GMP分析实验室运营和管理经验，熟悉Lean Sigma管理理念（完成黑带培训和项目）。
被评为同写意论坛第72期活动“国际通用技术要求下的药品质量研究论坛”最受欢迎报告人。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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