现场丨创新药研发如何两个月做出两公斤API一年申报IND?
会议现场
对于创新药的开发,无论是美国还是当今的中国,以最快的速度将产品推上市,已经成了创新药公司的首要目标,特别是对于激烈市场竞争和各种IPO机遇下的当今中国。
为此,就要尽早申报IND,遇到同靶点竞争的情况下,这简直决定了一个公司的生死。在这个首要目标下,很多公司的老板对CEO说,“钱(人)不是问题!”。
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编剧:吴振平
导演:程增江
演员:肖恩大侠 饰CEO、王青松 饰API总监、马妍 饰制剂总监
在两三个月时间做出两公斤API,一年内申报IND,只许成功不许失败。面对CEO类似战场的命令,研发总监们究竟该怎么做呢?来听现场专家们的观点。
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郭明老师作报告
“能不能在2个月内把2公斤API做出来?这个还得看具体药物结构,多少步反应,有多少个手性中心等。假如是个20步的线性反应,2个月内把2公斤API做出来,你告诉老板,这不可能!但如果只有2-3步反应,那可以提前完成。”亚盛医药总经理郭明博士在会上回答这个问题。
郭明博士说:无论哪种项目管理模式,新药研发本质上是数据驱动的动态过程。面对未知世界,时间表随时可能根据研发数据出现变化;不同的只是对于风险承担的耐受程度。一些特定的问题无法由增加人员或预算解决。“生一个孩子需要9个月”!(如NDA申报的稳定性时间要求,药品生产周期等)。从这个角度上讲,资源(预算和人力)不是万能的。例如,需要固定时间的生产工艺过程,或存在涉及时间的自然规律及法规要求。
对于创新药的研发过程,郭明博士给了一个形象的比喻,候选化合物的设计筛选好比找对象,可能选很多个;找到临床候选化合物便是确定恋爱关系,IND批下来好比领了结婚证。
对于创新药的申报审批,现在企业想能省一天算一天,那有没有办法把不可压缩的时间压缩,比如7个月把孩子生出来呢?主持人提问。
有一个办法是拿时间与其它资源的互换,那就是承担重大资源前置的风险(基于科学和项目进展的最佳预期)。郭明博士打个比方: 一个原料药涉及两个关键中间体,后面有5步反应,每步需要两周,那将来可能要10个周的后续反应和2个月的中间体订购时间。
资源前置就是,可能最终化合物都还没有确定下来我就赌这个药物结构和路线,采购两个关键中间体, 甚至启动前几步的放大生产。这样就可能省下2个月的采购期或更多时间。但同时要面临一个巨大风险,万一你的这个化合物的预期结构或者工艺有重大变化,这些中间体和上百万的投入可能要浪费了。好比未婚先孕可以早点生孩子,可是万一没有结婚这风险就大了。引来一片笑声。
资源前置有时风险也未必那么大,如果药物设计做到分子骨架基本确定,最后结构修饰也不影响总体合成路线和几个共同关键中间体,前面那个资源前置的例子风险实际上是很小的。关键是公司资源配置的平衡和价值判断。
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吴振平老师作报告
在本次活动的策划人吴振平博士看来,抢跑,并不是“未婚先孕”这个概念。在做决定选这个化合物的时候药学部门就可以开始介入,在“订婚”之前你就可以先去做一些准备工作。合成线先去做一点小小规模的研究,在纸上可以看看工艺有什么可能性,有什么困难的地方和难点。
在CEO叫你开会分配任务之前,你可以做很多功课,包括在实验室里做一些小规模的研究工作,根据研究结果做一个能够加速,又满足项目和法规要求的计划。这是可以提速的一个方法。
另外一个比较重要的就是底线策略。要知道哪个是重要哪个不重要,要有取舍。根据项目目标做到恰到好处。做得少做得精,可以帮助提速。比如说合成工艺,如果产率不是那么重要,低点在早期可以接受。但要有底线,哪些质量要求要达到要清楚。
开始的时候,你不一定把商业最完美的一个晶型筛选出来,但是你要去做一些实验,做一些评估,找到一个对你来说风险不是太大,可以用于下一个实验的晶型,比如说是毒理还是什么。风险是什么?就是说你这个不是最好的,有可能发生一个更好的。只要你关键的时候做好充分的评估,不一定对你的溶出对你的关键点有太大影响。即便有影响,你还可以做桥接。
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陈敏华老师作报告
晶云一年支持200多个新药化合物盐型和晶型筛选和评价项目,发现一个普遍的问题是,大家明天就要去做药理毒理,明天就想去做原料药放大和生产,却还没有把盐型和晶型确定下来。陈博士建议,当新药候选化合物分子结构确定以后,立刻启动盐型和晶型筛选,评价和选择工作,从而提早确定化合物最佳的固体形态,开发出可放大的结晶工艺,为后面的药理毒理以及原料药和制剂研究提早打下坚实基础,从而真正达到事半功倍的效果,加速临床前研究进展。盐型晶型筛选一般分别需要5克原料药,1克用于筛选,4克用于初步的重复确认及全面表征,整个研发时间大约3个月,加上报告时间约为4个月。
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张富尧老师作报告
首先对现有的反应条件去做一个快速的筛选。例如,原来的一个反应需要24小时完成,经过平行反应快速筛选,有可能找到短时间内(比如1小时)完成的反应条件。纯化的方法也要尽早筛选,刚刚开始放大的过程中,尽早找到重结晶的方法取代柱层析的方法也会大大节省时间。
另外,对于很重要的、时间很紧迫的项目,我们一般都是会有两个团队。第一个团队,用现成的方法进行小的改动保证做出来,另外一个团队则是不破不立,要去找更好的合成方法,例如,把一个线性合成步骤改为汇聚式合成方法,就有可能缩短放大合成的周期。
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张明平老师作报告
张明平从法规的角度分析抢时间的问题。
不管你设法做抢跑还是转圈跑,最后要求的这些资料和信息都得有。我们要尽快推进项目,就是怎么样在尽可能短的时间内获得所有法规需要的信息。中美双报可以利用不同法规主体不同的要求,打一个时间差。
从原料药角度,中国要求三批,但是中国不要求GMP批次,我们可以把technical batch做两到三批。美国是要有GMP批次的,为了抢这个时间,我们可以先做一些technical batch,然后再做GMP batch。
此外,我们都知道申报要求三批六个月稳定性,但是并不是说要求三批都达到六个月,有可能稳定性最长的一批达到六个月,如果各方面性状、稳定性可以接受的话,有可能是可以被药监机构接受。另外更多的企业抢时间在制剂方面做工作,就是做尽量简单的制剂,但是底线还是要满足所有的法规的要求的前提下,尽量少做工作。
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傅小勇老师作报告
“记得在默沙东的时候,对于公司最高级别的项目,要求在进入开发阶段化合物分子确定下来之后,一个月左右就要拿去做毒理。今天假设两到三个月开始做毒理的话,实际上已经给足了时间的。”傅小勇博士告诉了与会者这样一个时间,化合物出来一个月上毒理。
这里面实际上是怎么做的问题。因为一个化合物在筛选出来之前,已经有很多的信息提前知道了。前面的步骤都做好了,比如说就只做最后一步反应的话,一个月还是足够的。
实际上在discovery阶段,可能刚刚出来一点东西,就可以提前做工艺开发。也许可能在这个阶段,因为晶型盐型在这个时候变化的话,在后面可以挽救。
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方云老师作报告
新药开发是个风险很大的投资,也许将来是失败的,一开始就做的很完善也许就是浪费。但是你还是要满足最低的法规要求。法规方面没有要求的不用刻意管它,有要求的要满足最低要求。你可以胶囊直接灌装,可以现场配制溶液(美国是允许的),也可以片剂直压,你可以做混悬剂,都可以。但是后续必须做一些研究来桥接。很多新药公司都是先把基本的剂型做出来,后边的研发有大量的费用再花时间去研究完善。
既然新药早期直接研发这样简化,是否用个刚毕业的本科生就可以?面对同写意论坛创始人程增江博士的提问,方云博士给予如下回答:
能知道临床要求,懂得法规要求,制剂技术,他一定是个资深的人员,越是前期临床的制剂研发就越要理解后面承担的制剂风险。前面少作了后面就要做的更多。最高级的研究人员应该做前期的制剂研发策略设计,新手可以做具体的操作;后期临床/注册制剂需要有QbD的设计和研发,需要运用QbD理念做比较详细研究。
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张世英老师作报告
快速放大及成功技术转移的关键要素在于:
开始之前先确立申报策略及项目时间表;清晰定义需要转移的目标属性;要明确转移的是处方及工艺知识,不只是一组数据及操作流程;转出方及转入方之间有共同的价值观及明确的责任分割;项目经理获得充分授权,并且能依需要调动两方资源。
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程增江博士主持问答与讨论
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刘瑞老师讲解商务礼仪
同写意论坛首席礼仪官刘瑞主持了本次论坛,并在两天下午会前时间为大家解码商务礼仪,包括中国传统礼仪——拱手礼,和职场中的必杀技——有效沟通的艺术,参会嘉宾听得津津有味。
同写意将在不久推出商业礼仪课程,敬请关注同写意微信公众号通知。
同写意秘书处工作人员与部分报告专家合影
特别鸣谢以下16家单位机构对本活动的大力支持!
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第90期—2019国际规范下的抗体/化学药品质量研究论坛(苏州,4.17-19)
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