写意报告丨对I/O研发及投资热门领域的“辣评”

本文根据同写意新药英才俱乐部理事长朱迅博士在同写意学术策划的“第一届郑州生物药发展高峰论坛”中的报告《生物技术与免疫治疗—关于I/O研发及投资热门领域的若干思考》部分内容节选整理而成，内容经报告人确认。

整理丨意药同萌 @Fiona

编辑丨同写意 @annie

朱迅博士在同写意论坛第89期活动报告现场

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Immune checkpoint是当前研究的热门，这个领域后续面临的挑战非常之大，因为这些分子大概有一千多种，它们相互之间的作用和调节，交互影响非常非常复杂。

无论是大分子还是小分子药物，最近很多靶点的“候选药物”的临床反应都远远低于预期。

免疫治疗领域的科学研究还远未到成熟阶段，还需要走相当长的路，在这个过程中面临的挑战也非常巨大。

国内该领域研发多为生物仿制（Biosimilar）或快速跟进，除与全球面临同样的科学风险之外，更大的风险是高度同质化市场风险。

1）免疫治疗的双刃剑

免疫治疗究竟使用激动剂（增强）还是拮抗剂（抑制）？

正如世界想要和平靠发展核武器是不可能的，一定是抑制核武器的发展，因此涉及到免疫的药物，抑制剂的成药几率相对大些。

2）免疫治疗的特异性与脱靶

免疫治疗药物多涉及到Ab-Ag反应、Ligand-Receptor反应，相互作用的特异性高、效应强，有些类似于激光指导的导弹，一旦脱靶，造成的伤害很大。

而与免疫治疗相关的受体、配体等可以可溶性、膜结合性、细胞内等多种形式分布，其表达密度、极性也有不同，除疾病部位外，也可能分布于其他正常组织或细胞。

3）评价临床前免疫治疗的疗效指标

需要思考体外细胞模型（in vitro）和体内动物模型（in vivo）、动物疾病模型和人类疾病的相关性，特别是肿瘤研究时免疫重建的人源化鼠PDX模型等与人体试验的差距。

4）免疫治疗的III期临床试验与上市后评价

目前，免疫治疗的III期临床试验的失败率越来越高，即使批准上市，其疗效也可能不理想。

Zinbryta（即达利珠单抗Daclizumab，靶点CD25）是由百健（Biogen）和艾伯维（AbbVie）联合开发，于2016年5月和7月相继经美国和欧盟获批上市，在瑞士、加拿大和澳大利亚也已获准上市，该药物是一种长效注射剂，由患者每月自己注射一次，主要用于治疗复发性多发性硬化症（MS）。

Zinbryta上市仅一年半就于2018年3月2日被宣布从全球撤市，而且在欧盟进行的临床试验也宣布停止，百健当天股票大跌，遭遇了黑色星期五。

5）免疫治疗的机制

免疫治疗机制与免疫识别与免疫应答，免疫调节与免疫记忆等密切相关。广义来说，免疫机制包括免疫手段、免疫相关分子、免疫细胞等等。

治疗药物无论是小分子、大分子，甚至细胞等，如果针对的是免疫靶点，甚至不针对免疫靶标，但它进入到体内作用的次生机制与免疫有关，也是免疫治疗。

从狭义的角度看，即使是使用免疫分子或者免疫细胞，只要不是通过免疫机制发挥作用，也可能不被归为免疫治疗。

近年来已经逐渐意识到，以前的传统化学药低剂量治疗之后有肿瘤消退的案例，这个可能并不是化疗本身的作用，而可能是化疗药摧毁了一部分肿瘤，肿瘤溶解之后释放出一些肿瘤细胞的分子碎片，从而暴露出一些新抗原，弱化了机体的免疫耐受、免疫逃逸和免疫抑制，最终通过机体自身的免疫功能发挥的作用。

6）免疫治疗的新挑战

伴随着疾病治疗越来越有效，实际面临的挑战是新的。以前暴露不出来的没有经历的疾病发展阶段会越来越多。

假设疾病治疗非常有效，控制得非常好，人类的最后一个病会是什么，人最后会死于什么？新挑战是日益提高或增加的未满足的临床需求。

目前，全球对单抗、双抗、ADC类药物、细胞治疗（过继免疫治疗、ex vivo、干细胞）、治疗性肿瘤疫苗、溶瘤病毒、基因治疗（含siRNA/anti-sense 等）等领域的研发都很热，国内创业者和投资者也趋之若鹜，其中不乏缺乏冷静、深刻思考的跟风者。（时间关系对各热门领域的评述无法展开，感兴趣者可与作者联系）。

创新药的研发最重要的是科学的合理性

创新药的研发涉及科学的合理性、技术的可及性、法规的可接受性、专利的可保护性、市场的竞争性和团队的可实现性等。其中科学的合理性、法规的可接受性及团队的可实现性尤为重要。

在生物医药领域，目前的基本现实是技术的进步远远超过科学的发展。没有做不到，只有想不到，但是想到了又如何，科学家还没有在科学层面阐述清楚，认知疾病的复杂性还需要很长的过程。法规的可接受性也很重要。

法规接受什么？安全性、有效性、可控性，其中可控性与药物设计复杂性之间是成反比的。此外，团队要有可实现的能力也很重要，没有金刚钻，难揽瓷器活，“无知无畏”做出创新性好药的机会很小。

科学发展的第一定律是我们常常会过高估计新技术可能会造成的短期影响，也常常会忽视新技术可能会带来的长期效益；在科学技术在发展中，绝对难度越来越大，相对难度越来越小，成果水平越来越高，成果时距越来越短。

新药研发投入产出是反“摩尔效应”，医药领域投入是持续增加，而产出没有大幅持续增加。作为医药的创业者或投资者，“冷静、深度、全面”思考是必要的。你准备好了吗？

朱迅博士

同写意新药英才俱乐部理事长

国家新药审评委员会专家

医学博士，法学硕士，著名免疫学家，吉林大学教授，博士生导师，同写意新药英才俱乐部理事长、药渡战略总师、贝壳大学名誉校长等。现兼任新天域资本、尚珹资本特聘医药专家；四环制药、深圳微芯生物独立董事、长春金赛药业、深圳奥萨医药高级顾问等。

先后担任国家新药咨询委员会成员、国家自然科学基金委生命科学部专家评审组成员，国家发改委生物技术专家咨询组成员，国家科技部中小企业技术创新基金评审委员，中华医学科学奖评审委员会委员，药学进展杂志副主编,中国实验诊断杂志创始主编，中国肿瘤生物治疗杂志编委，中国免疫学杂志编委等。

曾任白求恩医科大学副校长（1995-2000），长春市政府副秘书长（2000-2003）、市长特别助理（2004-2006）等。

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