生物类似药：发展前景的真实写照
作者：Helen Albert
本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：
Biosimilars: Portrait of an evolving landscape
根据 BioWorld 在 2013 年初发表的《生物类似药博弈：一场涉及机遇、风险和关键策略的博弈》（The Biosimilars Game: A Scorecard for Opportunities, Threats and Critical Strategies）所述，尽管 2012 年已有十几种生物类似药在欧盟获得批准，但从全球趋势来看，生物类似药仍处于萌芽阶段。
2013 年美国 FDA 依然在根据 2010 年国会批准的生物类似药相关法案不断摸索审批程序。又过了两年， 首款生物类似药 Sandoz Inc. 的 Zarxio（非格司亭）才进入美国市场。为了“随后进入的生物制品（subsequent-entry biologics）”进入市场，加拿大在 2010 年设计了此类生物制品的混合监管流程，并在 2013 年批准首款生物类似药。
同时，澳大利亚批准了 3 款生物类似药（包括 1 款疫苗），日本批准了 2 款。2012 年，韩国批准了 Celltrion Inc.的 Remsima（参比制剂为强生的 Remicade[英夫利西单抗]）进入市场，成为首个批准生物类似药单克隆抗体（MAb）的国家。一年后，Celltrion 通过与 Hospira Inc.（已被辉瑞收购）的授权协议，使其生物类似药在欧盟获批上市，商品名为 Inflectra。
如今，近十年过去了，全球生物类似药竞争格局已经成熟，已有更多生物类似药在全球范围内获批上市。从区域来看，欧盟处于领先地位，已批准 87 种生物类似药上市，但其中部分生物类似药已被生产商撤回，而且其中部分生物类似药由同一生产商生产但以不同商品名注册。在其他监管成熟市场中，澳大利亚、加拿大、日本和美国分别已批准 57 款、48 款、31 款和 39 款生物类似药。
2013年生物类似药全球获批数据
全球管线中有超过276种生物类似药
28种靶向生物类似药
19种靶向单克隆抗体
2种单克隆抗体生物类似药获批上市
19种靶向单克隆抗体
来源：BioWorld发表的《生物类似药博弈》（2013年）
在其他已建立专门监管程序的国家，生物类似药也已开始蓬勃发展。巴西在 2013 年初批准了 2 款生物类似药，现在已批准 53 种款。马来西亚的生物类似药批准数量从的 3 款增加到了现在的 68 款，与此同时韩国现在也已批准 39 款生物类似药。
对于单克隆抗体来说，全球范围内目前已有多款生物类似药获批上市，包括阿达木单抗（修美乐）、贝伐珠单抗（安维汀）、雷珠单抗（诺适得）、利妥昔单抗（Rituxan）、曲妥珠单抗（赫赛汀）以及英夫利西单抗的生物类似药。
尽管研发管线中有越来越多的生物类似药，但其市场份额以及节省的费用却并非如一些决策制定者和业内人士所期望或预期的那样。例如，加拿大卫生部指出，尽管批准的生物类似药数量有所增加，但 2020 年生物类似药在该国所有生物制品销售份额中仅占 5.4%。
Vizient Inc. 医药解决方案高级主管 Steven Lucio 对 BioWorld 表示，“适度”也是 Vizient 公司对于美国生物类似药市场的评价。“市场份额已经不错了，但不是最好。”同时他认识到，在过去十年中，美国对生物类似药的认识和市场份额都有所增加。
市场份额呈现差异化
由于参照药专利未到期，并非所有生物类似药已在美国上市。生物类似药论坛组织（Biosimilars Forum）执行董事 Julianna Reed 指出，即便在上市药物中，市场份额因治疗领域而呈现差异化。
目前在美国市场中，非格司亭生物类似药（特别是Zarxio）占有较大市场份额，但其他生物类似药也仍在努力争取获得更大的市场份额。Reed 告诉 BioWorld，部分原因在于非格司亭可用作肿瘤支持性治疗，鼓励医疗机构使用低成本产品。她也指出，即便如此，Zarxio 也是花了五年时间才超过其参照药Amgen Inc. 的 N eupogen，“但确实不应该花这么长的时间”，她提到。
根据美国卫生和公共服务部监察长办公室（OIG）今年早些时候发布的报告，Zarxio 是唯一一款在美国联邦医疗保险 D 部分（处方药报销）中的份额超过参照药的生物类似药。相比之下，其他 D 部分生物类似药仍在试图摆脱参照药的巨大影响。根据报告，2019 年第四季度，生物类似药占促红细胞生成素处方的 16%，培非格司亭处方的12%和英夫利西单抗处方的 7%。
尽管 D 部分生物类似药的支出总额从 2015 年的 170 万美元增至 2019 年的 6080 万美元 ，但 OIG 发现，生物类似药仅占 D 部分处方（包括生物类似药的参照药）的 17%。
即使在占全球生物类似药使用率 52%的欧洲，生物类似药的市场份额也没有达到应有的水平。根据 Medicines for Europe 提供的数据，尽管生物类似药使患者有更多的机会接受生物疗法治疗，且截至去年已达到了 180 亿欧元（176 亿美元）的销售额，但在欧洲的大部分地区，生物类似药的市场份额仅占总市场份额的 14%，说明后续生物类似药在很大程度上仍未得到充分利用。
许多因素导致了生物类似药的市场份额较低。Vizient 公司的 Lucio 指出，“市场一直在发生变化”。在一些国家，一些药企的管线中有一些下一代新药在研且即将上市，并且此类新药有可能在第一代药物的生物类似药上市前成为新治疗标准（SOC）。新生物制品的专营权期限越长，延长专利保护的能力越强，下一代新药在市场上击败生物类似药的可能性就越大。
在不同监管体系中，药物的专营权期限也不同。美国新生物制品的专营权期限最长，为 12 年。除此之外，美国专利制度允许制药公司寻求专利丛林，特别是针对新适应症和配方，这可以将专利保护期延长到首次授予专利之日 20 年之后。以 Abbvie 为例，该公司正在使用超过 100 项专利（专利丛林）来保护其超级重磅药物修美乐（阿达木单抗）在其专营权期限结束后很长时间内免受生物类似药的影响。事实上，通过授权协议形式，修美乐生物类似药已于 2018 年在欧洲上市，且明年将在美国上市。
保持优势
生物类似药的上市挑战还包括参照药为了使用更容易或更方便而对剂型、剂量和给药方式进行改进，而这会导致已使用新版本的患者很难接受采用原来配方的生物类似药。
明年修美乐生物类似药在美国上市后，将展示出患者偏好的重要性。与其他 6 种计划于 2023 年上市的阿达木单抗生物类似药一样，2019 年获批的三星 Bioepis 的 Hadlima 参照了一开始的低浓度修美乐配方。最近，三星有一款与修美乐产品相匹配的无柠檬酸盐高浓度制剂获得批准，目前这款版本在全球用量最大。
三星的美国市场准入负责人 Tom Newcomer 告诉 BioWorld，公三星将通过其营销合作伙伴 Organon & Co. 提供两种 Hadlima 剂型，努力做到以患者为中心。他也指出，根据目前可用的修美乐规格，两种制剂均可满足患者的需求，且两种制剂具有一致性，供应商可将患者转为接受与其正在使用的修美乐产品类似的生物类似药治疗。
截至目前，生物类似药在监管成熟市场的经验表明，针对特定参照药推出的首款生物类似药通常是最成功的。如果美国阿达木单抗生物类似药的竞争情况也是如此的话，安进的 Amjevita 将拥有率先进入市场的优势。而情况也正是如此，安进是第一个与 Abbvie 签署授权协议的公司，因此该公司的生物类似药将于明年 1 月 31 日上市，比其他阿达木单抗的生物类似药早 6 个月。
对于 Amjevita，目前存在的问题是当勃林格殷格翰的可互换 Cyltezo 和三星的高浓度 Hadlima 上市时，Amjevita 是否仍能保持首发优势。Lucio 指出，因为需要开展互换试验，可互换性将提供更多关于生物类似药的数据，这可能会增强大众对生物类似药的信心。
Lucio 指出，在两种配方的竞争中，是产品本身还是在感知上更为重要，仍有待观察。但他补充说，大多数其他生物类似药的生产商可能需要开展额外的工作，以使高浓度配方获批上市，与参照药和 Hadlima 开展竞争。
开发高浓度配方是否值得？Lucio 指出，这取决于两种配方的成本差异。但他说，当生产商考虑到他们在第一种配方上的的所有投资以及开发另一种配方所需的成本时，生产商也会为此感到烦恼。事实上，包括三星和安进在内的许多公司已经在进行必要的互换试验，以使其生物类似药具有可互换性。
同时，这些公司也正在开发与修美乐竞争的新产品。Lucio 指出，尽管部分患者将采用下一代新药，但阿达木单抗生物类似药将使其他患者更容易获得生物疗法治疗。
支付方的选择
然而，即使获批上市的可互换产品可以自动替换修美乐，但基于配方和患者偏好的选择，在不断变化的美国生物类似药市场中，最终还是支付方决定输赢。通过药品福利管理机构（PBMs）制定的处方集，支付方决定患者可以获得哪种药物。Lucio 指出，生物类似药也是同样操作程序。
生物类似药论坛的 Reed 将美国生物类似药的市场份额增长缓慢的主要原因归咎于 PBM，因为 PBM 从品牌药公司获取回扣，以换取药物在首选处方表上的位置。虽然回扣让支付方负担的药品更加便宜，但是药品标价提高了，这使患者需要支付更多的费用。Reed 指出，英夫利昔单抗生物类似药的市场份额占比较小与返利制度直接相关。尽管 Remicade 标价高于生物类似药，但 J&J 提供给 PBM 的回扣更大。
在欧洲，其他支付问题也对生物类似药的市场份额有影响。例如，采用赢家通吃招标制度的欧洲国家可能会无意中排除了生物类似药竞争。尽管招标制度可在短期内节省巨额费用，但这也可能会使落标公司彻底退出市场，从而减少后续竞争。
生物类似药公司更替变化
在全球生物类似药面临的所有变化和挑战中，数百家希望早日进入市场的公司中，有许多公司已经退出市场，或被竞争对手收购，或将注意力转向新药或非规范市场。其中一些公司认为生物类似药的开发与仿制药一样，由于生物类似药研发成本和时间，他们退出了市场，而另一些公司则将生物类似药视为进入生物制品生产的大门。
无论何种原因，在监管成熟市场，生物类似药获批的生产商数量相对较少。随着时间的推移，其中一些竞争公司已经合并，进一步缩小了生物类似药玩家。例如，迄今为止 FDA 批准的 39 种生物类似药仅由十几家生产商。在美国，辉瑞获批的生物类似药数量最多，为 8 种，其次是安进和三星，各有 5 种。
在欧盟，截至去年，约有 20 家公司的生物类似药获得批准，但其中几家公司已在过去十年中合并了。例如，欧盟批准的 14 款修美乐生物类似药来自 9 家公司，其中勃林格殷格翰已退出欧盟市场的竞争，转为专注于美国市场，剩下 8 家公司仍在欧洲与修美乐开展竞争。
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