放射性药物正逐渐成为主流癌症疗法

本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：

Radiopharmaceuticals on their way to becoming mainstream cancer therapies

放射性药物背后的用意是将放疗和化疗这两种癌症疗法的特点结合起来，而这正是这一技术具有颠覆性的原因。

放射性药物是将放射性同位素连接到靶分子上，以高度特异性和选择性向癌细胞递送辐射。通过称为“治疗诊断学”的技术，首先递送少量放射能，采用正电子发射断层成像 (PET) 识别患者癌症轮廓，以检测靶点表达的程度。目标产出是具有治疗获益的分子，但大部分获益是以非常特异性的方式递送的放射性剂量。

Christian Behrenbruch

Telix 首席执行官

“实际上这并不是一个新的概念，” Telix Pharmaceuticals Ltd. 首席执行官 Christian Behrenbruch 表示，“从根本上讲，癌症的整个医学领域和分子医学领域都是针对癌症中表达的某些通路开发具有高度特异性的分子和靶向药物。在这一领域中，我们要实现的是更高的药物特异性和更多的生物标志物驱动的患者管理。”

放射性药物治疗是一类新兴的抗癌药物，可直接向肿瘤递送辐射，同时可以最大程度降低正常组织的辐射暴露。主要目的是将治疗性放射性同位素与精确识别肿瘤细胞并与肿瘤细胞表面某些受体结合的靶向分子连接，形成靶向放射性药物。

放射性同位素在肿瘤部位积聚并衰变，释放少量电离辐射，从而破坏肿瘤组织。其精确定位可实现靶向治疗，对周围健康组织的潜在影响极小。

与其他全身治疗相比，放射性药物直接靶向肿瘤的能力使其具有更低的毒性。此外，放射性药物也可以加速其剂量优化，因为放射性配体及其生物分布可以很容易地通过成像剂跟踪。

Steffen Schuster

ITM Isotope 首席执行官

“在药物研发的早期，我们便提出了‘所见即所治，所治即所得’的概念。我们知道这种治疗是有效的，因为我们可以测量辐射的吸收量。”德国慕尼黑 Isotope Technologies Munich (ITM) 首席执行官 Steffen Schuster 表示。

放射性药物领域的演变

上世纪 50 年代，放射性碘是唯一的放射性药物，这种情况持续至 2000 年代早期。随后，陆续有一些药物被用于神经内分泌领域和前列腺癌领域。

在过去十年，拜耳和诺华等放射性制药参与者们证明，利用这种新技术可以生产出可销售的药物。他们的成功为这一领域的新人们铺平了最初的道路，让新晋者们发现了不同的路线，即在不接触健康细胞的同时向癌症递送可杀伤肿瘤的放射性物质。

拜耳的 Xofigo（氯化镭 - 223）是一种 α- 发射疗法，于 2013 年获批用于前列腺癌患者的骨转移。同样 2013 年，拜耳以 25 亿美元收购了挪威公司 Algeta ASA（原研公司）。

随着用于神经内分泌肿瘤的 Lutathera（镥 [177Lu] 氧化曲肽）于 2018 年获批，这一领域逐渐拉开了大幕。诺华以 39 亿美元收购了 Lutathera 的原研公司 Advanced Accelerator Applications SA 。诺华被视为全球放射性药物领域的领导者，相关收购的花费已达近 60 亿美元，通过清除临床和监管障碍，为这一领域打造了全球舞台。

FDA 于 2022 年 3 月批准诺华的 Pluvicto（镥[177Lu] vipivotide tetraaxetan）用于治疗前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 成人患者，将放射性药物从一种小众的分子类型转变为主流肿瘤治疗手段，使其成为抗癌治疗的核心支柱之一。这是 FDA 批准的首个含有放射性同位素的靶向放射性配体疗法。

2018 年，诺华以 21 亿美元从 Endocyte Inc. 收购了 Pluvicto，分析人士预测 Pluvicto 的市场规模很可能会超过 30 亿美元。Pluvicto 中的放射性同位素是发射 β 射线的镥 - 177。进入血液循环后，Pluvicto 会与表达 PSMA13 的前列腺癌细胞结合，放射性同位素在癌细胞处发射 β 射线，破坏肿瘤细胞复制的能力和/或直接杀死肿瘤细胞。

该批准基于 III 期 Vision 研究，该研究显示，与单独使用标准治疗 (SOC) 相比，接受 Pluvicto 联合 SOC 的受试者死亡风险降低 38%，影像学进展或死亡风险的降低具有统计学意义。

放射性药物治疗包括哪些成分？

拜耳公司的 Xofigo 等 α 发射体可以向肿瘤递送大剂量的辐射，但只能在近距离辐照，而 Lutathera 和 Pluvicto 等 β 发射体射程更远且更精准，但对癌症的杀伤范围不及 α 发射体。

Ratio Therapeutics Inc. 创始人 Jack Hoppin 和 John Babich 将 α 射线比作炮弹，而 β 射线发射器更像是精确的步枪射击。他们希望其公司的 Trillium 技术不但能够针对性地递送破坏性的 α 辐射，而且可以达到更高的精准度。

Trillium 是一种三功能的小分子调节平台，可通过微调改变其血浆清除率、靶点亲和力和治疗有效载荷。它可以独立优化平台药物的每个组分，强化肿瘤摄取使其超过正常组织摄取，从而最大化治疗指标。

目前，Ratio 还在开发利用 α 发射体锕 - 225 提升 Macropa 螯合剂平台的肿瘤杀伤力的技术。公司已成功将 Macropa 整合至 Trillium 平台以及几种肽和抗体中。

总部位于波士顿的 Ratio 公司已获得超过 2,000 万美元的种子融资，并与拜耳和 Lantheus Holdings Inc. 建立了开发联盟。

John Valliant

Fusion 首席执行官

“过去，人们一直认为 β 射线由于传输距离更远而对较大的肿瘤更有效，而 α 射线因距离短但能量大而更适合较小的肿瘤。” Fusion Pharmaceuticals Inc. 首席执行官 John Valliant 向 BioWorld 说道。

然而，关于锕 PSMA 的发表数据给出了不一样的回应（即使是在较大的骨病灶中），“因此有些陈旧的教条在这些方面其实并不适用，”他说，并补充道，由于 α 射线的杀伤力大于 β 射线，会导致双链 DNA 断裂并对癌细胞造成巨大创伤，因此，“实际上 α 射线的辐射剂量可以低于 β 射线，并且 α 射线可以在 β 射线无法生效的辐射剂量下显示出效果。”

“在我们这个领域，人们通常更偏向于一种靶向分子——有些人喜欢抗体，而有些人喜欢小分子，双方各执己见。我们采用的方法是针对性地对给定靶点使用最佳递送载体，因此我们现在应用的 PSMA 项目是小分子。我们的 I 期资产中有两个是抗体，另一个是小分子，只要能获得最佳结果，哪一种类型的靶向分子都可以接受。”他说。

Christopher Leamon

Fusion 首席科学官

Fusion 是一家从安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学探针开发和商业化中心 (CPDC) 分离出来的公司，公司独创了 Fast-Clear 连接子技术，可促进未与癌细胞特异性结合的锕的快速清除。Fusion 首席科学官 Christopher Leamon 说，治疗的目的是在肿瘤递送辐射，而不是其他地方。他还表示：“如果放射性同位素不粘附在肿瘤上，我们希望它能离开体内，而且我们有包括抗体和小分子在内的多种靶向配体。”

Fast-Clear 连接子与锕结合的螯合剂部分连接在一起。在正常组织代谢过程中，抗体会被分解，每个抗体都有一小部分螯合剂并带有 Fast-Clear 连接子。一旦分解，肝脏将通过循环释放带有 Fast-Clear 连接子的锕并通过肾脏清除，从而更快地从体内排出。他说，肝脏本身也可以做到这一点，但 Fast-Clear 连接子能使其快 3 倍。

ITM 首席执行官 Steffen Schuster 说，德国 ITM 并不局限于一种治疗成分；相反，公司旨在研发并选择不同适应症的最佳成分。该公司最先进的治疗药物是 ITM-11，一种采用镥 - 177 标记的称为依多曲肽的肽，目前正在胃肠胰-神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 患者中进行 III 期试验。

“对于生长缓慢的肿瘤，我们比较喜欢使用镥。我们认为这更合适，因为肿瘤范围可以把控，”Schuster 说，并解释道，α 射线的可及范围大约是 2 mm，而 β 射线的范围会跨越 2 到 3 个细胞直径。他还说，健康组织对镥的耐受性也很好。

此外，该公司采用无载体 (nca) 镥 - 177进行治疗，其毒性废弃物远低于载体镥 (Lu-177) ，在患者废弃物处理上的顾虑更小。

α 射线治疗的前景

Telix 的 Behrenbruch 说，制药公司倾向于使用 α 发射体，因为其实际上并不太像放射性药物。α 发射体的射线可以用纸屏蔽，而镥或碘则需用铅屏蔽，而且 α 射线的高能和短程辐射具有“惊人的杀伤力”。

“大约有两三种 α 发射体有巨大潜力可以将放射肿瘤学投入到看似是常规药物的成分中。其中一种是砹，还有一种是锕。”

“这是放射生物学的下一个前沿，”他解释说，放射生物学的旧世界被碘和钇等放射性核素支配，例如 Sirtex Medical Ltd.的SIR-Spheres Y-90 微球。目前我们非常看好镥 177 (177Lu) ，这是一种易于掌握的同位素，稳定、短程辐射，可以在门诊给药，提高了患者的可及性。

砹不依赖于核反应堆或增殖性核原料，它是一种更清洁的同位素。全球只有少数适合开展砹试验的研究中心，Telix 表示，预计资助几项研究后，公司能够解锁进一步的行业融资。

Advancell Co.Ltd. 首席执行官 Andrew Adamovich 说，α 疗法的前景可能会改变治疗模式。

他说：“我们一直认为靶向 α 治疗带来了令人难以置信的成果，”指出了 α 发射体锕 - 225 的杀伤力。然而，此类 α 发射颗粒的供应一直存在问题，因为它们的半衰期较长，意味着产量很小。

他还说：“扩大这些 α 发射同位素的生产规模一直是一个挑战，很多公司都在尝试实现这一目标。”

总部位于澳大利亚悉尼的 Advancell 最终选择铅 - 212 (212Pb) 作为治疗同位素，很大程度上是因为该同位素的半衰期为 10.6 小时，并且非常适合其连接的靶向分子。212Pb 衰变时会释放出一个 α 粒子，Advancell 能够克服其他公司遇到脱靶效应时所面临的损失问题。

该公司自研的 212Pb 发生器能够生产每日临床供应量的铅产品 Alpha 212。铅的使用量为纳摩尔级，而与靶分子连接的螯合化学摆脱了身体铅中毒的问题。

“即使不考虑下游毒性继承元素的问题，随着锕的衰变趋向稳定，它会不断释放 α 粒子。”Advancell 首席执行官 Andrew Adamovich 说，表示毒性问题还不完全清楚，并指出铅 - 212 没有此类问题。

他还说：“在最初考虑成立 Advancell 时，我们思索了这些问题，我们最终将铅 - 212 作为替代品，从风险角度、生产角度和临床角度来看，铅 - 212 都更具吸引力。”

PSMA 是一个明确的靶点，因此 Advancell 的第一步是治疗转移性前列腺癌。公司也有治疗黑色素瘤、胰腺癌和乳腺癌的项目。

所有技术均在澳大利亚开发，未来该疗法将是一种易于获得的低成本治疗。

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