放射性药物投资者如何应对放射性挑战？
本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：
How equipped are radiopharma stakeholders to overcome radioactive challenges?
全球范围内，放射性药物的热度日益增长，过去几年该领域的一些大额交易引发了人们的兴趣。诺华公司在该领域的用于收购投入高达约 60 亿美元，目前处于全球领先地位。
2018 年，诺华 (Novartis) 以 21 亿美元收购了Endocyte Inc.，并获得了 Endocyte Inc. 研发的Pluvicto (177Lu-PSMA-617)，该药物使用 177Lu-vipivotide tetraxetan，一种靶向前列腺特异性膜抗原 13 (PSMA13) 的 β 粒子辐射的放射疗法。
2021 年 6 月，拜耳公司 (Bayer AG) 收购了 Noria Therapeutics Inc. 和 PSMA Therapeutics Inc. ，旨在开发一种针对前列腺癌使用小分子向携带 PSMA 标记物的细胞递送放射性元素的治疗方法。
这些疗法背后的意图都是将放射性同位素连接到靶向分子上，以高度特异性和选择性向癌细胞产生辐射。治疗之前会利用一种通常称为“治疗诊断学”的技术，首先使用少量的放射性元素，对患者进行正电子发射断层成像 (PET) 扫描，以探查靶点的表达程度。
威廉博莱公司 (William Blair) 分析师 Andy Hsieh 在 2022 年 7 月的一份报告中表示，2017 年全球放射性药物行业估值为 50 亿美元，而在未来几年，仅在美国就有可能增长到 150 亿美元。
事实上，放射疗法由来已久，其首次使用可以追溯到十九世纪末。第一次应用是 1895 年发现的 X 射线，随后是 1898 年玛丽·居里 (Marie Curie) 和皮埃尔·居里 (Pierre Curie) 发现的镭射线。居里夫妇因这一科学发现于 1903 年获得诺贝尔物理学奖，1911 年玛丽·居里因放射性方面的发现又获得了诺贝尔化学奖。
据 Hsieh 所说，放射疗法的早期应用涉及使用放射性针或近距离放疗，早在 1915 年就已用于治疗前列腺癌，但由于了解有限，当时无法确定适当的剂量和暴露量，因此副作用带来的毒性非常大。
1951 年，美国 FDA 批准了治疗甲状腺癌的第一种放射性药物——碘-131，为放射性碘治疗甲状腺癌奠定了基础。
拜耳的 Xofigo（二氯化镭-223）是一种 α 粒子发射的辐射疗法，于 2013 年获批用于前列腺癌患者的骨转移，其原研公司为 Algeta，后被拜耳收购。
Hsieh 还指出，该领域最大的突破来自于 2018 年获批用于神经内分泌肿瘤的 Lutathera（镥氧奥曲肽 (Lu-177) ）。
Hsieh 写道，“这种疗法的关键创新是能够特异性（Lutathera 是通过生长抑素受体抗原）靶向实体瘤，并为放射性药物领域内更多靶向治疗方法铺平了道路”，他还指出，与其他全身治疗相比，该疗法靶向肿瘤而无其他体内组织器官吸收使得毒性更低。
此外，使用放射性药物还能够更快地优化给药剂量，因为通过成像可以清晰直观地跟踪放射性配体及其生物分布。
2020 年 3 月，FDA 批准诺华的 Pluvicto 用于治疗 PMSA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 成人患者。该疗法是 FDA 批准的首个含有放射性同位素的靶向放射性配体疗法。进入血液循环系统后，Pluvicto 会与表达 PSMA13 的前列腺癌细胞结合，随后放射性同位素放出辐射，破坏肿瘤细胞复制能力和/或直接杀死肿瘤细胞。
该批准基于 III 期 Vision 研究，该研究显示，与单独使用标准治疗 (SOC) 相比，Pluvicto 联合 SOC 的受试者死亡风险降低 38%，影像学疾病进展或死亡风险的降低具有统计学显著性。
Advancell Co.Ltd.首席执行官Andrew Adamovich 告诉 BioWorld：“从研究结果上来看，与标准治疗相比，影像学无进展生存期有了改善，这就是很大的进步，但是研究没有达到治愈，也没有完全缓解。”
同时，在德国使用 α 粒子射线的非临床试验数据显示肿瘤完全消失， Andrew Adamovich 说。
在过去的十年中，拜耳和诺华证明了放射药物技术可以带来商业化药物。二者的成功为该领域的进一步研究铺平了道路，澳大利亚的 Radiopharm Theranostics Ltd. 等几家生物技术公司试图寻求将杀死肿瘤的放射性有效载荷输送到癌变组织而同时又不触及健康细胞的方法。
Xofigo 等 α 粒子射线可以向肿瘤输送大剂量的辐射，但只能在近距离使用，而 Lutathera 等 β 粒子射线的射程和准确度更高，但无法对癌症造成如此大规模的杀伤。
尽管该领域的许多人希望将放射性药物转变为主流癌症治疗，但该疗法需要复杂的基础结构，达到适时的放射性治疗，而且患者接受治疗时需要隔离。质量控制和众多的监管要求使得这一领域让人望而却步。
此外，高昂的投资和繁复的基础结构让这一领域很难注入新鲜血液。这一行业的下一步将是解决供应和监管方面的挑战，因为临床试验数据已经开始显现出管线中不同治疗的细分市场。
供应挑战可能会使行业面临风险
根据《欧洲核医学与分子影像杂志》(European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging)，医疗同位素的长期供应需求日渐迫切。尽管对同位素的需求在还在增长，但制造这些产品的设备逐渐老化，并趋于脱节。
钼-99 (99Mo) 和 177Lu 等同位素是在核反应堆中产生，然后分销给医疗中心。2008 年至 2010 年，加拿大和荷兰的主要同位素生产中心造成全球供应短缺，导致患者治疗延迟。这些延迟引发了国际范围讨论其潜在解决办法。
比尔·盖茨目前正与美国能源部 (DOE) 和他的公司 Terrapower 合作，从核弹计划中提取废弃物来制造 锕-225。Advancell 首席科学官 Simon Puttick 告诉 BioWorld，DOE 拥有大量炸弹制造留下的 铀-223 储备，铀223 可以衰变为 钍-229 ，进而洗提出 锕-225。
“上世纪 40 年代制造的第一批核武器是用铀而不是钚制造的，直到曼哈顿计划 (Manhattan Project) 发现，使用钚生产的核武器收益更高，而且爆炸效率也要高得多。”
二十世纪八十年代曾有从铀储备中提取 钍-229 的活动，产物被分成两批，其中一批留在美国，另一批被送往德国的卡尔斯鲁厄超铀元素研究所 (Karlsruhe Institute of Transuranic Elements) 。
“这两个批次是全球 锕-225 的全部供应；每年可以从中生产约 1500 个剂量。”他说：“这就是同情用药方案使用这些药物治疗患者并产生了所有令人兴奋的数据。”
挑战在于如何每年生产超过 1500 个剂量，因为生产过程需要大约 50 年。
Terrapower 希望能够处理足够的 锕-225 ，以便每一位有需要的患者都能够得到治疗。为此，比尔·盖茨 (Bill Gates) 在 2022 年 8 月筹集了 7.5 亿美元用于发展核医学。
澳大利亚的 Radiopharm Theranostics Ltd. 于 2022 年 1 月与 Terrapower 签署了一份 锕-225 用于下一代癌症治疗的供应协议。
“预计在未来 5-10 年内，放射性药物治疗将达到空前的增长，届时，有了正确的分子和正确的同位素结合，我们将看到放射性药物在高度未满足医疗需求的领域的成绩。”Radiopharm 首席执行官里卡多·卡内瓦里 (Riccardo Canevari) 说，“获得高质量的 锕-225 可以让我们加速研发广泛的临床管线。”
澳大利亚的机会
Adamovich 说，在给予放射性药物方面，澳大利亚拥有一些世界领先的专家，并且“在这一领域，澳大利亚处于世界领先地位。”
这是有充分理由的。他说，（澳大利亚的）监管环境有利，而且在放射性药物的生产方面，澳大利亚的回旋加速器数量领先于英国。
Advancell 预计到 2022 年底将率先将其针对转移性前列腺癌的靶向 α 射线放射疗法 ADVC-001 带到临床。
该公司的独到之处是它自己制造同位素。大多数放射性制药公司都有针对特定靶标的分子，如 PSMA，但很少能制造同位素。
Adamovich 说，α 射线疗法拥有可能会改变治疗模式的前景，但 α 发射粒子的供应一直存在问题，因为它们的半衰期很长，这意味着 α 发射粒子的产量很小。
Adamovich 还表示，“公司创立之初，我们是同位素不可知论者”，但研究小组最终选择 铅-212 作为同位素，主要是因为这一同位素的半衰期为 10.6 小时，而且非常适合所连接的靶向分子。铅-212 衰变时会发出一个 α 粒子，Advancell 能够克服其他公司遇到脱靶效应时所面临的衰变问题。
公司开发了自己的发生器，使其能够生产铅产品 (Alpha 212) ，可以供应每日的临床用量。
所有的技术都在澳大利亚开发，该疗法将是一种易于获得的低成本治疗方法。
市值为 22 亿美元的 Telix Pharmaceuticals Ltd. 是澳大利亚第二大生物技术公司，处于下一代癌症靶向放射治疗的前沿。
Telix 亚太区首席执行官 David Cade 表示，全球放射性制药领域的领导者是澳大利亚、比利时和德国。他强调了生产制造在这一领域的重要性和拥有自主供应链的必要性。
2021 年 12 月，FDA 批准 Telix 领先的放射性药物显像剂 Illuccix 用于前列腺癌。Illuccix 是一种用于制备 镓-68 PSMA 11 的试剂盒，用于 PET 扫描的前列腺癌成像，其设计目的是方便前列腺癌诊断，因为它创造了一种“摇晃即可注射”的诊断试剂，可以准确显示癌症如何在患者体内扩散。
Telix 的前列腺癌项目由伴随诊断显像剂 (Illuccix/TLX591-CDx) 和改善前列腺癌检测和治疗的治疗药物 (TLX-591) 组成。
下一步是正在完成III期研究的肾癌显像剂 (TLX250-CDx) ，很可能是下一款上市药物。该公司还有一款胶质母细胞瘤显像剂 (TLX101-CDx) 目前处于 I 期研究。
2022 年 11 月初的阳性试验结果使其将要第二次向 FDA 提交新的肾癌诊断申请，FDA 已授予其绿色通道资格和突破性治疗认定。
2020 年 11 月，中国远大医药健康控股有限公司以 3500 万澳元（2310 万美元）收购了 Telix 7.62% 的股权。中国远大医药也被指定为 Telix 在中国的商业化合作伙伴，这次里程碑式的交易付款高达 4 亿澳元。
同时，澳大利亚的 Clarity Pharmaceuticals Ltd. 目前正在开发三款靶向铜治疗药物，基于其 sarcophagine (SAR) 技术的临床应用，将铜同位素牢固地束缚在笼状结构（称为螯合剂）内。
SAR技术可以实现铜同位素 铜-64 (Cu-64) 和 铜-67 (Cu-67) 的独特配对，用于癌症诊断和治疗。和其他市售螯合剂不同的是，SAR 技术可以防止铜泄漏到体内。
从历史上看，铜放射性同位素的使用也曾碰壁，因为没有合适的螯合剂可以将同位素牢固地固定在里面。早期尝试使用的其他螯合笼导致同位素从笼中释放，注射到体内后会在肝脏中代谢，导致其诊断潜力受限，不适合治疗应用。
这种将相同靶分子和相同化学元素固定在螯合剂内的方法可以让诊断和治疗产品在体内具有相同的靶向性。
BioWorld 将深入探究放射性药物领域、梳理监管和临床问题，以及正在开发的新疗法及其背后的科学知识。本报道为系列第一篇。如果希望观看后续文章请关注科睿唯安生命科学与制药公众号，我们将为您带来更多精彩内容，敬请期待！
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