中国 CAR T 疗法市场竞争趋于白热化
2024 年 4 月 22 日
作者：Tamra Sami、Ruchita Kumar 和 Sahil Arora
本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：
China’s investigator trials accelerate competitive CAR T development
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预计到未来十年，中国 CAR T 疗法市场将从 2022 年的 7200 万美元增长至 3.42 亿美元。目前，中国有 400 多种 CAR T 疗法正在研发中，其中大部分由中国专业生物技术公司开发。
BioWorld 母公司科睿唯安的研究表明，中国处于后期开发阶段的 CAR T 细胞疗法中，有相当一部分是通过跨国公司与国内公司之间的战略合作和合资企业开发的，包括强生公司和南京传奇生物科技有限公司、Juno Therapeutics Inc. 和药明康德新药开发有限公司，以及 CASI Pharmaceuticals Inc. 和合源生物科技（天津）有限公司。
中国当局正在努力改善患者获得 CAR T 细胞疗法的途径，通过投资研发和促进 CAR T 疗法的可及性，同时，跨国制药公司与国内开发者之间不断加强的合作将进一步推动这一领域的发展。
借助内部经验和专业知识，公司间合作有利于缩短开发时间，而本地公司和跨国公司的持续投资也改善了基础设施，从而提高了供应链效率。
据 BioWorld 报道，中国药品监管机构于 2021 年 6 月批准了复星凯特生物科技有限公司的 FKC-876，这是中国首个 CAR T 疗法。该 CAR T 疗法在美国和欧盟的商品名为 Yescarta（阿基仑赛），中国国家药品监督管理局 (National Medical Products Administration, NMPA) 在 FDA 批准后三年多批准了这一靶向 CD19 的 CAR T 疗法。
这款 CAR T 疗法在中国被命名为“奕凯达”，适用于既往接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (relapsed or refractory large B-cell lymphoma, r/r LBCL) 的成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL。
复星凯特是上海复星医药（集团）股份有限公司和 Kite Pharma Inc. 于 2017 年 4 月成立的合资企业，致力于在中国大陆、香港和澳门开发、生产和销售 CAR T 候选药物。Kite 先期获得了 4000 万美元，复星医药出资 2000 万美元，为 FKC-876 在中国的商业化做准备，此前复星凯特的商业化生产基地于 2019 年 12 月在上海启用建成。
复星凯特仅用了不到两年的时间就将 FKC-876 从 IND 推进到 NDA。复星凯特是 CAR T 市场的引领者，拥有 37% 的市场份额，预计到 2032 年销售额将达到 1.27 亿美元。
研究者发起的试验推动了市场？
CASI Pharmaceuticals 的首席执行官何为无博士告诉 BioWorld：“中国可以通过两种重要方式为全球医疗创新做出贡献：第一，中国拥有比世界上任何其他国家都多的癌症患者，因为对于全球批准来说，临床数据至关重要。第二，其研究者发起的试验 [investigator-initiated trials, IIT] 框架可以更快地进行概念验证。”
何为无
CASI 首席执行官
他表示，这些 IIT 的早期数据为中国公司带来了明显的优势，并正在推动中国 CAR T 市场，他指出南京传奇生物进行了一项针对 20 名患者的 IIT，总缓解率达到 100%，“这就是强生愿意加入的原因，”他说。
“这就是推动市场的中国式创新——拥有真实的患者数据——因为在美国，他们很难招募到患者，因为有太多的试验在竞争数量很少的患者。”
2022 年 3 月，Janssen Pharmaceutical Cos. Inc. 成为第二家靶向 B 细胞成熟抗原 (B-cell maturation antigen, BCMA) CAR T 疗法上市的公司，其 Carvykti（西达基奥仑赛，Cilta-cel）获得 FDA 批准，用于治疗既往接受过四线或以上治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 的成人患者。这款 CAR T 疗法由与南京传奇生物及其美国子公司 Legend Biotech USA Inc.（位于新泽西州萨默塞特）合作开发。传奇生物的 Carvykti 正在等待 NMPA 的批准。
“中国在监管方面具有优势，因为你可以进行 IIT 试验并在短时间内招募 20 名患者，而在细胞疗法方面，中国生成数据的速度比任何地方都快，”CASI 的何博士说，并强调这种能力有助于在早期降低产品的风险。
“即使像阿斯利康这样保守的公司也注意到这一点，”他说，并指出 2024 年 1 月，阿斯利康以高达 12 亿美元的价格收购了苏州和上海的亘喜生物科技集团。
阿斯利康（总部位于英国剑桥）获得了 BCMA 和 CD19 双靶向自体 CAR T 疗法 GC-012F，用于治疗 MM 和其他血液系统恶性肿瘤，以及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。该疗法目前正在进行针对 MM 的 Ib/II 期研究。
亘喜生物还将向阿斯利康提供其他早期候选药物，包括其 FasTCAR 次日细胞治疗生产平台，该平台缩短了 CAR T 疗法的生产时间。亘喜生物的候选药物有望成为该适应症上市的第五款 BCMA CAR T。
Bristol Myers Squibb Co. 旗下的 Juno Therapeutics 和药明康德于 2016 年成立了一家合资企业，即 JW Therapeutics Co. Ltd.，以推广靶向 CD19 的 CAR T 疗法 Carteyva（瑞基奥仑赛或 relma-cel）。该合资企业的目标是将 Juno 在免疫肿瘤学方面的专业知识与药明康德的研发和生产能力相结合。
2021 年 9 月，中国 NMPA 批准了 JW Therapeutics 的 Carteyva 用于治疗接受过二线或以上治疗的复发/难治性 LBCL 成人患者。它标志着中国首个自主研发的 CAR T 产品获批为 I 类生物制品，也是全球第五个获批的 CAR T 产品。
JW Therapeutics 占据了中国 CAR T 市场 30% 的份额。
中国发起的试验的优势
LEK 认为，中国研究者发起的试验 (IIT) 可加快细胞疗法的开发和注册。
拥有更强大的数据
利用中国的 IIT 使更多的患者接受 CAR T 疗法，增加了公司可用的数据量。
通过 IIT 产生更多的数据，公司能够利用最佳数据进行注册申请。
加快在中国和全球的开发速度
通过 IIT 试验，细胞疗法公司可以更快地评估各种适应症的临床特征，从而更快地找到最有效的开发领域。
新药或新适应症的 IIT 需获得 NMPA 批准，但在实践中，由于政策不明确，这类试验只需要医院层面的专家组和伦理委员会的批准即可启动。
中国的 IIT 试验和数据可用于促进全球的管线开发。
南京传奇在 2017 年的 ASCO 会议上发布了 Carvykti（西达基奥仑赛，LCAR-B38M）在中国的 IIT 试验结果，随后与杨森合作启动了一项美国试验。
IIT 数据可用于注册
研究者发起的临床研究数据可作为支持 NDA 的依据：
确认临床研究中细胞产品与申请 NDA 的细胞产品的一致性。
评估数据的真实性、完整性、准确性和可追溯性。
2012 年，NMPA 发布了一份指导文件，指出高质量的 IIT 数据可以作为中国肿瘤治疗新适应症批准的关键参考。
利用较短的 IIT 申请时限和IIT数据，可加快 CAR T 疗法在中国的开发和注册。
利用 IIT 试验数据进行 CAR T 疗法全球管线开发，可促进其全球发展，如南京传奇的 Carvykti。
来源：LEK
中国研究者发起的试验更加灵活
Triarm Therapeutics Ltd.（总部位于旧金山）利用其在上海的研发人员和在台北的临床团队在中国开展 IIT。近十年前，中国还不允许在该国进行首次人体试验，而现在它在某些情况下是第一个生成数据的国家。
Triarm 首席执行官张杰告诉 BioWorld，这些 IIT 试验允许公司快速招募患者，并提供数据显示公司是否朝着正确的方向前进。一旦收集到足够的人体试验数据，公司就可以向美国提交 IND 以开始 I 期试验。同时，它可以在中国大陆开展 II 期关键试验。
在中国进行的 CAR T 试验比世界上任何其他地方都多，张博士将此归因于这些 IIT 试验能够更快地生成数据。
“细胞疗法非常特殊，我们必须在人体中进行试验，而不是从动物研究中获得见解，因为 CAR T 细胞依靠人体免疫系统的帮助来发挥作用，因此它是治愈人们的最终解决方案，”张博士说。
Triarm 公司的领衔 CD19 CAR T 正在美国进行针对急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL) 的 I 期试验。FDA 于 2023 年 11 月批准了其 IND。一项针对亚洲市场的 II 期关键试验正在中国台湾进行。之所以选择台湾，是因为一旦一种药物通过 IIT，就可以扩展到中国大陆进行II期关键试验。
“我们不需要在中国进行 I 期试验，因为之前的 IIT 试验非常有前景，我们观察到非常多的完全缓解和部分缓解的病例，这对患者来说是好消息，这意味着我们只需要拓宽范围，以惠及更多患者，”张博士说。
“这个体系能在中国确立，尤其对自体细胞疗法而言，是因为监管机构认为这比合成化学品或抗体安全得多。”
亘喜生物、Carsgen 和传奇生物等公司都在进入美国之前都在中国开展了 IIT 试验。
由于这些试验的重点是治疗患者，研究者可以更改方案，这与美国的情况截然不同，美国要求进行动物研究，然后一旦提交 IND，就必须遵循方案。
“在中国，这个过程要快得多，”张博士说。“在 IIT 试验中，如果你认为某些地方需要改进，你可以进行改进并将流程提交给伦理委员会，让他们知道更好的版本即将推出。在这种情况下，他们允许您在下一位患者甚至同一位患者身上尝试改进后的方案。
“最终目标不是 IIT 试验，而是治疗患者，医生有权更改或修改试验方案，而在美国，目标是遵循剂量和方案。”
作为一名医生，王建祥专注于白血病领域的研究，他一直致力于确定发病机制以改善白血病的预后。
王建祥教授还是中国医学科学院血液病医院副院长和白血病诊疗中心主任，他最初在他的实验室开发了中国首个国产 CAR T，并将该技术转让给了合源生物科技有限公司，该公司与位于北京的 CASI 凯信远达（达成合作）。
合源生物从 IIT 试验中接受治疗的前几名患者那里获得了安全性数据和初步有效性数据，这些数据作为支持材料提交以获得 IND 的临床试验批准。
“与更严格的 IND 试验相比，研究者发起的试验相对容易开展，”王建祥告诉 BioWorld。
“这个思路是先测试安全性和有效性的概念，然后从生物技术公司获得支持以进行更正式的试验，”他说，并补充道，在多家医院测试 CAR T 以确认数据非常重要。
他说，在全球范围内推进正式试验需要大型制药公司的支持，并指出对于临床试验，数据可以共享，但遗传资源不能离开中国。
中国 NMPA 于 2023 年 11 月批准了 CASI 的 CD19 靶向 CAR T 疗法 CNCT-19 (inaticabtagene autoleucel) 用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 。这是中国本土公司开发的首个 CD19 靶向 CAR-T。它也是中国首个用于治疗 B-ALL 的商业化细胞治疗产品。
CASI 的合作伙伴合源生物通过在中国招募患者参加研究者发起的试验，开始了 CNCT-19 的临床开发。CASI 拥有 CNCT-19 的全球商业权利，并计划以远低于进口疗法的成本在中国生产该产品。
CASI 是一家在纳斯达克上市的公司，它重塑自身成为一家专注于中国肿瘤领域的公司，同时又不放弃其美国根基。该公司前身为 Entremed Inc.，后更名为 CASI（中美战略整合），以突出其向东发展的战略。
合源生物提交了 CNCT-19 用于治疗 r/r B-ALL 和 r/rB 细胞 NHL (B-NHL) 的上市申请。CASI 的何博士告诉 BioWorld，预计将在 2025 年获得 B-NHL 的批准。
CASI 与合源生物共享 CNCT-19 的全球商业权利和利润，并间接持有合源生物 12% 的股权。
陈玮
LEK 大中华区主管合伙人
NMPA 的批准是基于一项在中国进行的针对 39 名 r/r B-ALL 成人患者的单臂、多中心、关键性研究的临床结果。
LEK 大中华区主管合伙人陈玮告诉 BioWorld，中国在细胞治疗领域的关键优势，特别是允许开展 IIT，使公司能够更快地进入临床阶段，并收集可用于 NMPA IND 申请的数据，以支持其在美国和其他市场拓展。
她说，IIT 试验由卫生部授权，不属于 NMPA 监管流程的一部分。
“跨国公司明确表示对中国进行早期临床数据校正的能力感兴趣。诺华、阿斯利康和至少一家其他跨国公司已与上海的 CBMG [西比曼生物科技（上海）有限公司] 签署协议，以支持他们在中国的业务，”她说。
“一些中国公司也在全球展示了他们的专业知识。例如，亘喜生物最近被阿斯利康收购，这表明该公司能够更快地制备细胞，”陈玮女士说。
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