2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（五）

本期内容：活动期克罗恩病的药物治疗。

翻译｜上海瑞金医院消化内科 顾于蓓

来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

往期回顾：

2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见

第一部分 诊断和药物治疗

第五节 活动期CD的药物治疗

EUROPEAN Evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease 2016: Part 1: Diagnosis and medical management

5.1

介绍

ECCO声明 5A

在任何药物使用和调整前都必须明确患者活动期的炎症表现确实系克罗恩病引发。

对于克罗恩病治疗方案的选择需要纳入考虑的因素包括：疾病活动度、疾病活动部位、疾病活动行为表现以及在整个治疗过程中需要时时与患者进行沟通。比之溃疡性结肠炎，要判断克罗恩病是否处于活动期则为更难，因为那些症状（如腹胀、腹泻）也许与其他因素相关而并非与克罗恩病本身疾病加重直接相关。上述需要其他因素包括：肠道感染、脓肿、细菌过度生长、胆盐吸收障碍、肠道动力异常（肠易激综合征）。由于临床医师往往难以从症状改变现象来判断克罗恩病是否真正加重，因此在起用与调整药物治疗时我们需要更多的客观临床依据来判断疾病活动度（炎症指标或必要时肠镜检查）。上述观点在SONIC研究中已被验证：患者在治疗前通过内镜检查来明确疾病活动性而后根据活动性来调整治疗药物则会受益最大。

确定最优化的药物治疗方案是受到许多因素影响的： 例如权衡药物的疗效与潜在不良反应、既往应答性（尤其是对复发型、激素依赖或激素抵抗型克罗恩病）、肠外表现和合并症。不同的药物可在肠道不同部位释放并具有局部活性（例如美沙拉嗪和布地奈德），所以治疗方案应具有个体化特性。值得注意的是，对于轻度患者可以暂时不选用活动期药物治疗，因为在既往的回顾性研究中发现18%（95% CI 14-24%）的患者即使应用安慰剂也可能自行进入缓解期。医师向患者详细介绍所有的治疗方案是非常必要的。

5.1

根据疾病部位和活动性决定治疗方案

5.2.1轻度活动并局限于回盲肠的克罗恩病

ECCO声明 5B

口服布地奈德是较好的选择方案。[EL2]

尽管目前有关选择何种免疫抑制剂或生物制剂来治疗克罗恩病的指导意见时有调整，但仍不能忽略的是有一部分克罗恩病患者只是处于一种轻度发病模式。业已有多项临床研究表明并不是所有的克罗恩病患者在治疗过程中都需要使用免疫制剂和生物制剂，甚至有少部分患者对激素的治疗需求也很低。

每天口服9 mg布地奈德对诱导缓解轻度活动且病变范围局限于回盲肠的克罗恩病是非常有帮助的。研究表明布地奈德较安慰剂效果明显（RR 1.93，95%CI 1.37-2.73）。尽管布地奈德疗效不如系统性糖皮质激素（RR 0.85；95%CI 0.75-0.97），尤其是在重度克罗恩病中（CDAI>300分）这种疗效差异更明显（RR 0.52；95%CI 0.28-0.95）；然而布地奈德具所致的不良反应较少（RR 0.64；95%CI 0.54-0.76）。50-60%轻度活动并局限于回盲肠的克罗恩病患者在使用布地奈德8周后可以诱导缓解。

每日口服4 g美沙拉嗪的治疗方案在荟萃分析中被认为只具有较弱的有效性（CDAI评分仅降低18分，统计分析时p值仅为0.04），甚至在其他的系统性回顾和荟萃分析中被认为与安慰剂无明显差异。在随机临床研究中发现布地奈德较美沙拉嗪具有优势。尽管此后的临床试验中对美沙拉嗪的疗效仍有争议，但更多地研究认为美沙拉嗪针对克罗恩病疗效甚微。

不管是否与美沙拉嗪联合使用，全身性地使用抗生素药物（甲硝唑、环丙沙星）都不被推荐。因为这种方案不良反应较多且在肠道克罗恩病中的疗效也不明确。在一项新近的临床研究中发现口服不被肠道吸收的抗生素利福昔明每日800 mg在诱导缓解中度克罗恩病较安慰剂有效。口服利福昔明耐受性较好，因此可予以部分患者该治疗方案。

在大型随机对照研究中指出单独使用肠内营养治疗不仅疗效欠佳，且耐受性较差。尽管有病例系列报道或小宗研究认为这种方案是有效的。

5.2.2中度活动并局限于回盲肠的克罗恩病

ECCO声明 5C

中度活动并局限于回盲肠的克罗恩病应予以布地奈德口服[EL1]或给予系统性的糖皮质激素治疗。对于既往激素依赖/抵抗型的克罗恩病或激素不耐受型的患者应考虑使用抗TNF制剂治疗[EL1]。复发次数较少的患者可给予激素序贯免疫抑制剂治疗方案[EL2]。而针对激素和抗TNF制剂疗效不佳的患者而言维多珠单抗是较好的选择[EL1]。

对于中度活动性克罗恩病治疗来说，不论是布地奈德还是强的松都是较好的初始诱导方案。强的松疗效显著但不良反应较布地奈德增多。在对于系统性糖皮质激素的回顾性研究中对比强的松与安慰剂/美沙拉嗪的疗效发现强的松具有明显优势（RR 1.99；95%CI 1.51-2.64；p<0.00001）。强的松剂量可根据数周后治疗应答来进行调整（见下述）。强的松减量过快可能导致疾病早期复发。共识中不推荐单独应用营养治疗、抗生素治疗（除非已形成脓肿合并症）或手术治疗作为中度活动并局限于回盲肠的克罗恩病的一线治疗方案。

尽管激素能诱导缓解活动期克罗恩病，但仍应尽量减少克罗恩病患者激素用量。激素是不应作为克罗恩病的维持缓解治疗方案。研究指出仅少数患者在使用激素诱导缓解后仍维持缓解超过1年。

最有效减少激素治疗的方案就是早期应用抗TNF制剂治疗。应根据下述方面来抉择患者是否合适使用抗TNF制剂治疗：临床特性、既往对药物治疗的应答性、表型和合并症。对于那些复发次数较少的患者可给予激素序贯免疫抑制剂治疗方案[EL2]。尽管目前认为每年需要使用一次全程系统性激素治疗是作为起用抗TNF制剂治疗的标准，但是对于如何定义“复发次数较少”尚缺乏循证医学依据。对于激素抵抗型、激素不耐受型或激素依赖型患者早期使用生物制剂治疗能获益更多。在“上台阶/下台阶研究”中发现早期联合生物制剂与免疫抑制剂较常规治疗方案具有更高的无激素缓解率和无手术率。在SONIC研究中也已证实生物制剂与免疫抑制剂联合治疗方案较单用生物制剂治疗在早期克罗恩病中的无激素缓解率更高。

5.2.3重度活动并局限于回盲肠的克罗恩病

ECCO声明5D

重度活动并局限于回盲肠的克罗恩病应给予系统性激素治疗[EL1]。对于复发患者可考虑使用抗TNF制剂治疗[EL1]。对常规药物疗效欠佳的患者经商议后也可以考虑手术治疗[EL3]。部分复发次数较少的患者可以给予再次使用激素序贯免疫抑制剂治疗[EL2]。对于激素和抗TNF制剂疗效不佳的患者而言，维多珠单抗是较好的选择[EL1]。

对于重度活动并局限于回盲肠的克罗恩病而言首选治疗方案为强的松或静脉使用氢化可的松。根据既往的临床观察经验可得知具有某些临床危险因素的患者最终会出现预后不良，因此对于这些具有高危因素的患者可早期予以生物制剂与免疫抑制剂的联合治疗方案。在联合治疗方案中生物制剂不论是选择英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗均可以降低患者的手术率与住院率。

抗TNF制剂是那些对初始治疗应答较差且不适合手术的患者的最好选择。但这并不是意味着手术优于阿达木单抗、英夫利昔单抗或赛妥珠单抗（该药物目前在欧洲未批准用于克罗恩病治疗）。对于重度患者的治疗方案需要由患者、内科医师和外科医师共同参与讨论来决定。尽管抗TNF制剂的应用可能会降低外科手术切除率，但局限于回盲肠的克罗恩病比病变位于其他部位更易接受手术治疗。有些专家声称局限于该部位的病变应用手术治疗（尤其是腹腔镜下切除术）较抗TNF制剂效果更好。另一些专家则认为若药物治疗2-6周效果不佳则需要考虑手术切除治疗。目前已明确英夫利昔单抗与硫唑嘌呤的联合治疗方案不论在疾病诱导缓解阶段，还是维持缓解达1年以上，或是达到粘膜愈合阶段均较单药治疗方案效果更佳。英夫利昔单抗单药治疗方案仅对于那些CRP增高的或在肠镜下可见肠道粘膜病变的患者获益更多。目前尚不明确在联合方案中选取其他抗TNF制剂是否仍能使患者获益。

5.2.4 结肠型病变

ECCO声明 5E

活动性的结肠型克罗恩病应予以系统性激素治疗[EL1]。若出现复发则应予以抗TNF制剂治疗[EL1]。对于激素和抗TNF制剂疗效不佳的患者而言，维多珠单抗是较好的选择[EL1]。

系统性激素如强的松或其他都具有明确疗效。但主要释放部位为回肠的布地奈德不推荐用于结肠型克罗恩病治疗。缓释型布地奈德目前对克罗恩病的疗效目前尚不明确。因此，激素治疗是结肠型病变的一线治疗方案。对于复发性患者需要使用免疫抑制剂进一步序贯治疗。在决定治疗方案时需要纳入考虑的因素包括患者既往对药物应答性和疾病发病模式等。例如对于那些复发较少的患者可以选择激素序贯免疫抑制剂治疗。尽管在先前的部分已经提到目前对“复发较少”尚无明确定义，但医师需要了解的是倘若患者需要反复多次使用激素治疗或激素撤除后临床症状再现（不管是否合并应用免疫抑制剂），这种情况下需要应用抗TNF制剂。对于抗TNF制剂疗效不佳的患者，手术或维多珠单抗治疗是较好的选择。

在Gemini II和III临床试验中指出维多珠单抗能有效诱导和维持缓解中重度克罗恩病。维多珠单抗与安慰剂相比在第6周诱导缓解的疗效显著，且安全性好。在既往的研究中指出维多珠单抗对于激素、免疫抑制剂以及抗TNF制剂应答性不良的患者仍具有较好疗效。维多珠单抗诱导缓解上述患者可能需要12-16周或更多的时间，但从观察可见一旦患者获得缓解其维持治疗效果较好。该制剂安全性良好，诸如严重感染、严重输液反应或恶性肿瘤的发生率都较低。

SASP、甲硝唑或营养治疗在成人结肠型克罗恩病中的治疗地位较弱。在既往的临床试验中认为每日口服4 g SASP对活动性结肠型克罗恩病有一定疗效，但这种治疗方案的不良反应较多。目前无依据认为美沙拉嗪治疗对活动性结肠型克罗恩病具有疗效。但美沙拉嗪灌肠治疗作为辅助治疗方案可能对左半结肠型克罗恩病或贮袋炎患者具有一定疗效。

5.2.5 广泛小肠型病变

ECCO声明 5F

广泛小肠型病变的克罗恩病患者应首先予以系统性激素治疗，此外也推荐早期应用抗TNF制剂治疗[EL5]。对于病变较为严重且复发次数较多的患者推荐应用抗TNF制剂治疗。

ECCO声明 5G

具有预后不良高危因素的患者应早期给予免疫抑制剂治疗。而抗TNF制剂[EL2]的早期应用则适合于疾病活动度高且具有预后不良高危因素的患者。

与局限性小肠克罗恩病相比小肠广泛累及（＞100cm）的患者其肠道炎症负担较重且吸收障碍也较为明显。这些小肠广泛累及的患者往往容易出现营养不良。早期应用激素和免疫抑制剂的序贯治疗是十分重要的。营养支持治疗可作为一种辅助治疗方案，甚至对于活动度较低的患者可作为初始治疗方案。值得指出的是在这种情况下早期应用抗TNF制剂也将会使患者获益较多。在CHARM研究中指出病程短于2年的患者早期应用阿达木单抗治疗较病程时间较长患者的有效性更佳。同样的结果在英夫利昔单抗和塞妥珠单抗的治疗过程中也被观察到。SONIC研究指出早期应用联合治疗方案将会使患者获益。此外在另一项研究中指出早期将英夫利昔单抗应用于克罗恩病患者术后预防复发的治疗可获得明确的疗效。总之，对于广泛小肠累及的克罗恩病患者，医师应给予更为积极的治疗的方案。

5.2.6 食管和胃十二指肠型克罗恩病

ECCCO声明 5H

轻度的食管和胃十二指肠型克罗恩病仅需使用质子泵抑制剂治疗[EL5]。较为严重或难治性患者需予以系统性激素[EL4]或抗TNF制剂治疗[EL4]。对于具有症状性狭窄的患者可给予内镜下扩张术或手术治疗[EL4]。

在克罗恩病患者普遍接受胃镜检查后，越来越多的上消化道炎症累及被及时诊断。由于诊断标准不一或研究人群不同，导致克罗恩病的上消化道累及率差异较大。从儿童患者中获得研究数据认为：胃镜检查有助于医师鉴别结肠型克罗恩病和溃疡性结肠炎。但这一项研究结果在成人患者中还需要进一步证实。关于该类患者个体化治疗方案的对照研究较为缺乏，仅发现存在上消化道累及的患者往往预后较差。一般推荐在常规治疗克罗恩病的方案上再增加质子泵抑制剂的治疗，并且建议该类患者尽早使用生物制剂治疗以减少不良预后的发生。

（本文仅做学术交流）

（整理及校对： 夏璐）

译者介绍

顾于蓓，医学博士，上海瑞金医院消化内科，主治医师。长期从事难治性炎症性肠病诊治工作，2014年赴CCF进修。现任中国医师协会肛肠分会炎症性肠病组委员。