江湖论剑：论一个细胞的华丽转身---细胞重编程
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当你回首往事时
就会发现一切的累积
都有其意义
细胞分化之树上，有树干（干细胞），主枝（祖细胞）和小杈（各种功能细胞）。细胞换岗之路：第一条路是：从小杈爬回树干，再爬到别的小杈。第二条路是：直接跳到另一条主枝上。
我们的身体由许多细胞构成，这些细胞在发育期间获得特异性，使其在每个器官中可以实现精确的功能，我们称其为分化细胞。一般认为这些体细胞一生都属于分化细胞，不会转变为其他类型的细胞。但后来发现终末分化细胞也会失去原有特性，并获得一个新的身份。这就是细胞重编程。
今天科普细胞重编程，我们先有必要了解一下干细胞，细胞重编程，iPS与转分化的关系。
一张图搞清楚这些复杂的关系
iPS是体细胞变成干细胞；间接谱系转换是体细胞跨谱系变成祖细胞；转分化是体细胞直接变成体细胞。
我们先看研究案例
（一）人皮肤成纤维细胞变为肝细胞
Cell Stem Cell.14,394–403March6,201
2014年2月27日，“Human Hepatocytes with Drug Metabolic Function Induced from Fibroblasts by Lineage Reprogramming” 于Cell子刊 Cell Stem Cell 杂志上在线发表。北京大学生命科学学院邓宏魁提出了一种全新的策略，成功地将人皮肤成纤维细胞诱导为具有成熟代谢功能的人诱导性肝脏实质细胞（human induced hepatocytes, hiHeps），该种细胞可在肝损伤小鼠模型中高效重建肝脏功能。
hiHeps诱导效率超过90%。它具有成熟肝脏实质细胞的特征，长期移植后不会导致肿瘤的形成。更为重要的是，处于转分化中间状态的细胞具有极强的增殖能力，可在肝细胞功能成熟前扩增超过10*6倍，这意味着仅利用一滴血体积的人体细胞就可获得与人成体肝脏器官相当的人肝脏实质细胞数量，这一特征使得临床运用hiHeps进行细胞替代治疗极具应用前景。
参考文献
Human Hepatocytes with Drug Metabolic Function Induced from Fibroblasts by Lineage Reprogramming
（二）线虫直肠细胞变为运动神经元
Science. 2014;345(6198):826-9.
2014年8月15日《Science》上报道了一项研究。在秀丽隐杆线虫（C. elegans，一种透明的小线虫）中研究了这一过程，在其体内一个直肠细胞自然转变为运动神经元。这种转化——从一种细胞类型到另外一种——发生而没有细胞分裂，是通过一系列定义良好的步骤，这些步骤总是导致相同的结果。
该研究小组已经阐明了几个转录因子在这一转分化过程中的作用。但是，这些新的研究结果展现了可调节基因表达的所谓“表观遗传学”因素的作用。两个蛋白复合物参与了这一机制。这些酶作用于一个组蛋白，当一个突变改变它们的行为时，转分化就停止，直肠细胞不再转化成神经元。
在这一生物过程中，遗传学和表观遗传学因素各自起什么作用，是一个激烈争论的主题。这项工作表明，这些因素中的每一个如何在转分化中起作用：转录因子负责起始反应，而表观遗传学因素则保证恒定的结果。研究还进一步表明，在“正常”条件下，表观遗传学因素是偶然的，但是当存在环境压力时，它们是不可或缺的。
参考文献
Sequential histone-modifying activities determine the robustness of transdifferentiation.
（三）人星形胶质细胞直接转变为神经细胞
图：小分子化合物将成人星形胶质细胞诱导为神经细胞，获得的神经细胞具有神经元的细胞形态、表达神经元特异的基因、具有神经元的电生理活性和与胚胎干细胞分化得到的神经细胞相类似的基因表达谱。
2017年2月16日，《干细胞报道》（Stem Cell Reports）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究组的研究论文Direct Generation of Human Neuronal Cells from Adult Astrocytes by Small Molecules，报道了利用小分子化合物组合实现将成人星形胶质细胞直接转变为神经细胞的研究成果。
该课题组已成功地利用特定的小分子化合物组合将小鼠成纤维细胞转变为神经祖细胞、将人的成纤维细胞和小鼠的星形胶质细胞转变为神经细胞。通过化合物诱导获得的神经细胞具有神经元的细胞形态，表达神经元特异的基因，具有神经元的电生理活性。通过转录组测序进一步验证了获得的神经细胞与胚胎干细胞分化得到的神经细胞具有相类似的基因表达谱。
把诱导获得的神经细胞移植到新生小鼠的脑内后，这些细胞可以在脑内存活并且成熟。这些结果证明了成人来源的星形胶质细胞能够被诱导为神经细胞，为神经元的再生提供了新的思路和策略。
参考文献
Direct Generation of Human Neuronal Cells from Adult Astrocytes by Small Molecules
（四）人皮肤细胞到神经嵴细胞
图：角质形成细胞衍生的神经嵴干细胞已转变为神经元
2017年3月16日Stem Cell上刊登的一篇文章报道了来自美国Buffalo大学的研究小组证明成人的皮肤细胞可以转化为不带遗传修饰的神经嵴细胞（干细胞的一种类型），这些干细胞可以产生存在于脊髓和大脑的其他细胞。
该研究表明人的表皮角质形成细胞在响应成FGF2和IGF1信号的作用下，可以重新编程成为神经嵴细胞。重新编程的神经嵴细胞可以成为平滑肌细胞、黑色素细胞、雪旺细胞或神经元。
实际意义可能是非常重要的，从研究遗传疾病到从病人自己的细胞产生可能的再生疗法。
该过程还能够被用来模拟疾病，来自神经系统遗传性疾病患者机体的皮肤细胞能够被重编程为神经嵴细胞，这些细胞的染色体中含有一些诱发疾病的突变，但诱发突变的基因或许在皮肤中并不会表达，当细胞分化为神经嵴细胞系（比如神经元细胞或许旺细胞）时这些基因似乎就会表达，这就能够帮助研究人员在培养皿中对人类疾病进行研究了。
参考文献
Reprogramming Postnatal Human Epidermal Keratinocytes Toward Functional Neural Crest Fates
From skin to brain: Stem cells without genetic modification
现在划重点
诱导性多能干细胞技术：使成熟细胞接受新命运而“返老还童”，成为能生成机体内所有的细胞类型的iPS细胞。
转分化：一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞。
间接谱系转换：与iPS和直接转分化不同，间接谱系转换是用部分重编程技术将成熟细胞短推回至一种可塑性的中间状态，随后再进行分化。
在细胞分化之树上，有树干（干细胞），主枝（祖细胞）和小杈（各种功能细胞）。细胞转身之路：第一条路是：从小杈爬回树干，再爬到别的小杈，这个是iPS细胞技术。第二条路是：直接跳到另一条主枝上，这个是间接谱系转换技术。相比爬回树干，抄近道不仅省时间，而且降低了意外率。
说白了很简单！就是：一种终末分化的细胞，经过一系列变化，如果返回到了干细胞状态，这个过程叫iPS，如果返回到了祖细胞等中间过渡细胞阶段，这个叫谱系转换，如果直接转换分化成了另一种终末分化细胞，这是转分化。
在细胞的重编程世界里，似乎间接谱系转换技术更有优势。如果体细胞直接转化成特定谱系的祖细胞，这能有效节省时间和其他风险。如果体细胞直接转化成具有跨谱系分化能力的祖细胞，实现体外规模化扩增，从而在种类和数量上可望满足未来临床应用所需。
“路漫漫而修远兮，吾将上下而求索。”从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。期待更有的研究出现细胞重编程世界里。
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作者：小明月
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