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2016-01-11 生命奥秘·张洁 干细胞者说

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正文/张洁（编译）

使用流产胎儿组织进行医学研究在美国引发了争论。但许多科学家表示，这对于艾滋病毒、发育等领域的研究是必需的。

每个月，苏立山都会收到来自加利福尼亚一家公司寄过来的小试管。试管中装着的是一片于14周到19周之间流产的胎儿的肝脏。

北卡罗来纳大学（University of North Carolina）教堂山分校的Su等人会精心研磨肝脏、离心、提取和净化肝脏和造血干细胞。他们将这些细胞注射到新生小鼠的肝脏中，并让这些小鼠成熟。由此产生的小鼠具有“人性化”特点——具有人类肝脏和免疫细胞。对Su来说，这类小鼠对研究乙肝和丙型肝炎病毒具有重要作用，有助于揭示这些病毒逃避人类免疫系统，并导致慢性肝脏疾病的机制。

Su表示，使用胎儿组织并不一个容易的决定，但到目前为止还没有更好的选择。他曾尝试过其它的替代选择，用其它方法产生人性化小鼠，但都以失败告终。他还指出，很多生物医学研究人员依靠对胎儿组织开展研究来挽救生命，Su想，他们中的很多人也有这种感觉。

今年7月，一个名为加利福尼亚医学进步中心的反堕胎组织在网上发布了秘密拍摄的视频。该视频中，美国计划生育联合会（Planned Parenthood Federation of America）高级医生冷静地讨论收集流产胎儿器官用于医学研究。视频公开后，各界就胎儿组织研究展开了激烈争议。计划生育联合会是一个非营利性的妇女卫生保健连锁机构，2014年收到5.28亿美金的政府财政支持。该组织无偿地为贫困妇女提供包括从避孕到癌症筛检的多项服务。计划生育联合会的700个诊所里，有一半提供堕胎服务，构成其服务的3%。两个州的很多诊所提供胎儿组织用于研究。

视频掀起了惊涛骇浪，过去几周争议又进一步白炽化。12月3日，共和党领导的美国参议院投票决定是否停掉对计划生育联合会的政府资助。在美国，胎儿组织研究是合法的，美国国立卫生研究院（US National Institutes of Health, NIH）几十年来也一直在资助胚胎组织研究。同时如果该决议达到Obama总统的书桌前，他也会投反对票。几天前，也就是11月27日，一名枪手枪杀了位于科罗拉多斯普林斯的计划生育诊所的3名工作人员。在逮捕后的采访中，犯罪嫌疑人叫嚣着“不许再用流产的胎儿的身体部件”。

这一事件后，各界都把目光聚焦在原本很少人关注的问题上：为什么要使用胎儿组织研究、如何使用胎儿组织研究，以及胎儿研究有多普遍。为了解答这些问题，《自然》（Nature）杂志访问了NIH 2014年研究资助项目数据库，找到那些使用新鲜胎儿组织的项目组，并在10月联系了18位研究者一起解答这些问题。18位学者中，仅有两位愿意接受采访，Su就是其中之一。大多数的请求被拒绝或没有得到答复；德克萨斯大学（Texas University）的一位高级公共事务官员拒绝让研究人员与《自然》说话，以保持该研究人员的人身“安全”。

数据显示，2014年NIH资助了164个使用胎儿组织的项目，总资助金额达到7600万美金。这一金额略少于比NIH对人类胚胎干细胞的资助力度的一半。人类胚胎干细胞领域也是备受争议的领域，NIH的总资助金额为279亿美元。NIH对胎儿组织研究项目的资助占到总额的0.27%。相比之下，英国医学研究委员会（UK Medical Research Council）在2015年3月之前的12个月内，对胎儿组织的资助力度为190万美金，仅占总额的0.16%。NIH的项目分析表明，胎儿组织主要用于传染病的研究，尤其是艾滋病病毒/艾滋病；视网膜功能和疾病的研究以及正常和异常的胚胎发育的研究等等（见“胎儿组织研究领域分布”）。

反对者认为，使用胎儿组织没有必要，完全可以使用其它模型系统和技术。对此，夏洛特洛兹学院（Charlotte Lozier Institute）副总裁兼研究总监David Prentice表示，这是过时的科学。坦率地说，有更好的、更成功的替代方案。夏洛特洛兹学院是华盛顿反堕胎组织Susan B. Anthony List的研究主力。

但支持者认为，胎儿组织是合法获得的，胎儿组织研究已经带来了重大的医学进步。如果有更好的选择，他们也不会使用胎儿组织。NIH的科学政策部门副主任Carrie Wolinetz指出，胎儿组织是一种灵活的、低分化的组织。它适合生长，环境适应能力强，在基础生物学研究里是成人组织无法取代的。

英国阿伯丁大学医学科学研究所（University of Aberdeen Institute of Medical Sciences）的生殖生物学家Paul Fowler指出，经常有些被误导的人会说，你们怎么不使用干细胞、细胞组织、动物或计算机模型来做这些研究。对此，他非常沮丧。Fowler还表示，在很多方面，人类和啮齿类动物完全不同。他在1月发表了一篇使用流产胎儿肝脏探讨母亲吸烟对肝脏发育的影响的研究。

一些人认为，整个事件不过是反堕胎组织策划的一场大戏，计划通过消减政府对计划生育联合会的资助来限制堕胎。纽约市威尔康奈尔医学院（Weill-Cornell Medical College ）产妇胎儿医学专家Shari Gelber表示，人们都在谈论胎儿组织，但归根结底讨论的是堕胎。她认为胎儿组织研究大有裨益。

胎儿组织细胞系

从20世纪60年代WI-38细胞株问世之后，来源于堕胎的胎儿组织的细胞系在医学研究中的应用非常普遍。病毒很容易在胚胎细胞中增殖，因此这类细胞被用来生产多种重要的疫苗，对抗诸如麻疹、风疹、水痘、带状疱疹、狂犬病和甲型肝炎等疾病。

据估计，全球有58亿人接种过由WI-38和MRC-5（另一种来源于胎儿组织的细胞株）生产的疫苗。其他的胎儿组织来源细胞株也常用于衰老和药物毒性实验。（美国限定新鲜胚胎细胞和组织使用的法律并不包含这类细胞，NIH数据库也并未把这些列入到胎儿组织研究项目中。）过去的25年里，胎儿细胞系已被用于一系列医学重大进步中，包括关节炎明星药物和抗囊性纤维化、血友病的治疗性蛋白质的生产。

但现成的胎儿细胞株的用途有限，因为这些细胞株只具有天然细胞的部分特性，只代表一部分细胞，例如来自胎儿肺的WI-38和MRC-5就只具有肺细胞的特性。体外复制时，细胞株还会不断积累突变。创造Su需要的“人性化”的小鼠，又需要完整的胎儿器官，以提供足够数量的干细胞。由于以上种种原因，研究人员还是需要使用新鲜的胎儿组织。

在美国，在一系列涉及知情同意、组织收集和运输的法规监管下，具有展开堕胎手术资质的医疗中心和诊所负责收集胎儿组织。美国法律规定，诊所可以收取“抵消提供组织成本的合理费用”，但如果以此获利则是重罪。计划生育联合会的官员宣称，旗下的诊所都获得了妇女捐赠胎儿遗体进行研究的知情同意，并在10月宣布，各诊所将不再收取45-60美金/样本的收集费用。

诊所一般会把胎儿组织转交到生物研究供应公司。后者是中介机构，会处理组织，然后将其出售给研究人员。Su从最大的胎儿组织供应商Advanced Bioscience Resources那购买胎儿肝脏组织，价格为830美元/样本。

艾滋病

目前美国国立卫生研究院的资助得最多的胎儿组织研究领域是艾滋病：164个NIH资助的胎儿研究项目中，有64个是艾滋病研究项目。这一领域的研究人员一直纠结的问题是缺乏有效的模型。标准模型猕猴，非常昂贵，会被SIV而非HIV感染，并且免疫响应也与人不同。胚胎组织具有极大的灵活性和适应性——以及作为干细胞来源的丰富性–，已经成功创造出一批具有“人性化”免疫系统的小鼠。

其中最典型的是2006年创造的BLT（骨髓–肝–胸腺）鼠。这种小鼠模型的创造过程如下：首先破坏小鼠的免疫系统，然后通过手术移植来自人类胎儿的肝脏和胸腺组织片段。利用来自同一胎儿肝脏的造血干细胞进一步建立“人性化”的免疫系统。这种动物模型用途非常广泛，例如研究免疫反应——研发有效的艾滋病毒疫苗的关键。几个受NIH资助、使用这种小鼠的研究者在一篇综述中写道，这种小鼠“加速了艾滋病发病机制和利用抗病毒免疫控制艾滋病毒新方法的研究”。

这种人性化小鼠也有助于证明预防药物可以预防阴道感染艾滋病毒——这种药物已进入人类临床试验后期。目前研究者们也使用这种小鼠来研究生殖器感染单纯疱疹病毒是如何影响阴道黏膜的免疫力，使其更容易感染HIV。类似地，Su现在使用人性化小鼠，研究丙肝病毒和艾滋病毒的共同感染可以加速肝脏疾病的机制。

但BLT小鼠也有缺点：平均寿命较短，只有8.5个月左右，因为易发胸腺癌。同时，人性化的免疫系统不可遗传，因此需要一只只不断创造；形成对堕胎胎儿的持续需求，从而引起反堕胎组织的强烈反对。

人类发育

在一些研究领域，一段时间后胚胎组织可能会被其它材料和方法替代：灵活的细胞类型，包括人类胚胎干细胞、诱导多潜能干细胞（induced pluripotent stem cells, IPS）和类器官（实验室创建的、类似正常器官组织的细胞团块）。但科学家们表示，在一个领域里，胎儿组织是无可取代的——早期人类发育以及发育出错的机制。

Wolinetz指出，一些研究领域里，人类胎儿组织可能是无法取代的，尤其是胎儿发育领域。曼彻斯特大学的内分泌学家Neil Hanley指出，这类研究远远不止发育异常，如先天性心脏病或其它畸形。“我们已经知道，很多成人疾病在早期发育时就有起源。” 2型糖尿病和精神分裂症都在此列。“只有你理解了正常发育的机制，你才能理解异常发育是如何发生的。”

收集研究用胎儿组织引起了反堕胎组织对美国医疗服务机构计划生育联合会的抗议。

NIH资助的胎儿组织研究项目中，有30个是发育生物学项目，包括成肌细胞（肌肉细胞的胚胎前体）分化、泌尿生殖道发育、几个相关性的研究，例如尿道下裂（一种常见的、尿道不关闭和阴茎下侧未完全形成的疾病）。一个项目是建立生殖结节（阴茎的前体）基因表达的三维图谱。还有一个项目是研究肠道细胞内的基因活性，以帮助解析早产婴儿的肠道炎症的机制。Hanley指出，这些研究都很重要，尤其因为不同物种间基因调控（控制各个基因在不同时间、不同部位的活性）不同，因此动物模型的研究成果不适用于人类。

30个项目里超过一半是大脑发育的研究，其中许多项目致力于对抗自闭症、精神分裂症和阿茨海默病等疾病。加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院（University of California San Diego School of Medicine）的神经生物学家Larry Goldstein使用流产胎儿组织的星形胶质细胞来滋养来源于iPS细胞的神经元细胞（这些神经元细胞携带阿兹海默症相关的基因突变）。星形胶质细胞能分泌营养因子，使神经元在培养过程中保持健康。Goldstein用这个系统来研究阿兹海默症的发病机制，并对潜在的药物进行检测。

Goldstein希望最终从iPS细胞得到星形胶质细胞。但“我们现在得到的人类胎儿的星形胶质细胞是使用的金标准，我们将拿它和由ips细胞分化的星形胶质细胞进行对比。”他也用从流产胎儿的大脑神经元与由iPS细胞分化形成的神经元进行对比。他表示，只要法律还允许使用胎儿组织，那么这个应用就非常有价值。

另外23个NIH资助的胎儿组织项目涉及眼睛发育和疾病。视网膜色素上皮细胞（RPE, 眼睛后部的细胞单层）损伤，在一些眼部疾病的发病中起关键作用，包括年龄相关的黄斑变性——发达国家成年人失明的最常见的原因。本世纪研究者们已经发明了一些由胎儿眼睛中分离的RPE细胞形成的细胞株，方便了科学家们对RPE损伤的研究。虽然一些科学家使用干细胞产生RPE细胞，Goldstein等人则继续把胎儿组织作为研究正常发育和功能的金标准。

德斯坦同意接受《自然》（Nature）的访谈，因为“必须有人站出来说话”。他强调他和他的同事们对伦理学很看重。“我们并不赞成堕胎，但我们将不愿意看到这些胎儿组织被白白浪费，或是直接扔掉。”

极少情况下，胎儿组织会用于临床。去年，一家名为Neuralstem的公司与加利福尼亚大学（University of California）的科学家合作，研究使用胎儿脊髓的干细胞治疗脊髓损伤。今年5月，英国和瑞典的研究人员开展了一项研究，将流产胎儿的多巴胺能神经元移植到帕金森病患者的大脑中。在堕胎更为被接受的国家，胎儿组织用于研究受到的争议相对少。

反对意见

计划生育联合会的偷拍视频引起了部分胎儿组织研究支持者的不满。一个视频里，医疗服务高级总监Deborah Nucatola描述了她如何把胎儿的关键器官完整取下，以便研究。她还描述了当宫颈更加扩张时，如何把胎儿转变为臀位生产，让头最后出来，从而保护了大脑。

这个视频引发了人们关于医生是否为了更好地满足研究需求，更改了堕胎手术的时间、方法或流程的质疑。法律明确规定，流产胎儿捐赠时，手术时间、方法或者流程上没有更改。纽约大学医学院（New York University School of Medicine）的生物伦理学家Arthur Caplan认为，视频是“纯政治”的，但一些画面确实引起了他的深思。“你不能为了满足研究需求，就更换手术方法。这是绝对不行的。”

计划生育联合会的发言人Amanda Harrington表示，该组织对任何更改手术方式的行为完全不知情。但是，她补充道，“如果该妇女表示愿意捐赠组织，小的、不对孕妇健康和安全产生影响的调整是可以接受的。这是完全恰当、合乎道德和法律的。”她说道，妇女的健康和安全，“总是第一要务”。

很多科学家更关心这一争议的最终结果是什么。科罗拉多枪击案之后，国会的一些共和党人士不再坚持停止对计划生育联合会的政府资助这一意见，预计Obama总统也将否决这一决议。这意味着，这些偷拍视频最终影响的不是计划生育联合会的资金，而是学界。自7月以来，美国国会引进了4条限制研究用胎儿组织的法案，十几个州的立法机构也推出类似的条例。（密苏里，亚利桑那州和北的科州已经禁止了这类研究。）

10月1日，北卡罗来纳州出台新规定，州内出售任何数量的胎儿组织都是重罪。Su觉得这对他的研究是重大打击。他使用的胎儿组织来自于其他州，但这一法规让他十分忧心。Su表示，他希望现在的争论或可能的国会干预，不会延缓生物医学研究的进度。胎儿组织研究的好处比坏处更大。

Su还指出，这场争论“绝对危及了胎儿组织研究的发展。年轻的科学家不可能进入一场充满争议，资金不确定的，还可能受到人身威胁的研究领域。

Caplan则指出，本世纪之初，也出现过类似的危机，当时人类胚胎干细胞研究备受争议。之后，严格的NIH研究拨款条例出台。但一些州，包括加利福尼亚和马萨诸塞州仍然选择投入与之前等量的资金。

Caplan还表示，推进胎儿组织研究，不一定需要每个州都同意。部分地方允许就足够了。

原文检索：

Meredith Wadman. (2015) The truth about fetal tissue research. Nature, 528(1038): 178-181.

张洁/编译

步步先生胎儿干细胞，组织特异性干细胞，从研究的角度来看，确实是有着不可替代的优势，比胚胎干少了致瘤性，在分化潜能方面有强于成体干。只是伦理方面甚至比胚胎干细胞更甚。国内有木有私下做的啊，那几家知名干细胞企业，赶紧交代

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