1846年，Virchow从白血病中区分出一种称为淋巴瘤的疾病，后被Billroth称为恶性淋巴瘤，如今将此种疾病称为非霍奇金淋巴瘤（NHL）。NHL是一种相对多见的淋巴瘤，占淋巴瘤的90%左右，在各年龄段的人群中均可发生，其发病率随年龄增长而增高。临床表现上，表现为淋巴结肿大或局部肿块，可发生在全身多部位，呈跳跃式扩散。对于NHL的治疗手段，主要包括全身化疗、局部放疗、手术切除部分或全部病灶、生物免疫学治疗、造血干细胞移植等。近几年来，各种新的治疗模式发展迅速，以2017年在美国批准上市的CAR-T细胞免疫疗法为代表。CAR-T英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法：通过将可以识别特定肿瘤抗原的抗体的抗原结合部，与CD3-ζ链或FcεRIγ胞内部分在体外偶联成嵌合蛋白，然后基因转导转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)，能够特异性识别肿瘤细胞。CAR-T疗法具有靶向精准、快速高效、范围广、效果持久等优点，通过不断的优化改良，比如增加共刺激因子、整合自杀基因、精准调控等，具有很好的临床肿瘤治疗前景。CD19作为最佳靶点，目前临床应用最多，也最成功。不仅在于其高频表达于B细胞，还在于其表达水平远高于其他潜在靶点，比如CD20、CD22等。临床试验研究表明，CD19 CAR-T细胞免疫疗法在治疗复发/难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤上，总缓解率（CR）、无病生存期（DFS）等，已明显超越其他治疗模式，未来有望步入一线治疗。目前，在ClinicalTrials.gov网站登记注册的CD19 CAR-T治疗B-NHL的国内研究有73项，相关机构单位包括北京协和医院、上海交通大学附属仁济医院、浙江大学附属第二医院、浙江大学附属第一医院、河北燕达陆道培医院、同济大学附属同济医院等。图片来源：ClinicalTrials.gov网站在CHiCTR网站注册的该方面临床研究也有一定数量，相关机构包括四川大学华西医院、上海市东方医院、海南医学院第二附属医院、上海市第六医院、昆明医科大学第二附属医院、浙江大学附属第一医院、浙江大学附属第二医院等。对于网上可查的临床试验研究结果，小编做了相关整理，欢迎各位医学同仁补充指正：以上数据主要源于线上已公布资料，如有疏漏、错误，请联系仁医界小编微信：
对于预后较差的R/R侵袭性B-NHL患者，输注JWCAR029可获得优异且持久的缓解，6个月时所有患者(n=29)的ORR为58.6%，CR率为55.2%；对所有回输剂量的DLBCL患者：ORR为45%，CR率为45%。安全性方面，JWCAR029毒性可控，未发生CRS或NT相关性死亡，3/4级CRS或NT发生率低，约为6% (n=32)。2.恒润达生抗人CD19 T细胞注射液I期临床试验：22位CD19 + B细胞NHL III/IV期患者入组，这些患者在入组前接受了4-12次(中位数为8)的各种化疗方案。18例可评估患者的总有效率(ORR)为72.2％。六个月的完全缓解(CR)为36.7％。中位总生存期为11个月。在22名患者中，只有一例患者经历了3级的细胞因子释放综合征(CRS)，并在积极治疗后疗效显著，并得到了解决。此外，没有观察到中枢神经系统毒性。共招募了93名DLBCL成人患者，总体有效率（ORR）为52％，其中40%为完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR）。同时，在接受治疗后的第3个月实现完全缓解的所有患者中，能够将CR状态维持到第12个月的患者比例为80%。患者首次对Kymriah产生应答后（n=48）的12个月无复发概率在65%，产生部分缓解的患者中有54%（13/24）成功转化为完全缓解。生存期方面，在所有接受细胞输注的患者（n = 111）中，12个月的OS率为49％，中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月，最长输注时长为23个月。安全性方面，在输注Kymriah之后8周内，发生3/4级细胞因子风暴（CRS）的患者比例为22%（3级14%，4级8%），15%的患者（包括发生2级CRS患者中的3%和发生3级CRS患者中的50%）接受了tocilizumab来对抗CRS，研究中未见报道发生脑水肿相关的死亡信息。在此次接受Kymriah治疗的患者中，临床有效性数据结果显示与JULIET研究中的数据相当。在对80名R/R DLBCL患者进行给药的三个月甚至更长的时间后，总缓解率（ORR）为58％，其中40％达到了完全缓解（CR）。在此次临床试验的数据分析中（安全组，N=83），3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的事件发生率分别为4%和5%。此外，对于CRS患者，在此次试验中，20%的患者使用托西珠单抗，4%的患者使用皮质类固醇，而在JULIET试验中，27%的患者使用托西珠单抗，19%的患者使用皮质类固醇。并且在该试验中，部分患者接受托西珠单抗的时间比临床试验要早，这表明早期使用支持性的预防可能降低高级别的CRS的发生率。另外，部分14位患者在治疗后的死亡，归因为病程的进展所致，与Kymriah的毒性无关。5.Kite Pharma的 ZUMA-1 I期II期临床试验：108例难治性大B细胞淋巴瘤患者，接受Yescarta治疗并有机会接受12个月随访后，总缓解率为82%，完全缓解率达到了58%。中位随访15.4个月，仍有42%的受试者维持缓解，其中40%维持完全缓解，中位缓解持续时间达到11.1个月。复星凯特2017年初从美国 Kite Pharma 引进Yescarta（项目名称FKC876），取得了其在中国的全面技术转移和商业许可权。共纳入533名患者，其中老年患者（不小于65岁）的比例更高（37%），淋巴瘤出现2次或3次复发的患者比例也更高（36%）。相比之下，ZUMA-1试验里的这两个数字分别为25%与11%。6个月及以上的随访结果表明，在疗效上，接受了单次的Yescarta治疗后，326名可评估疗效的患者里，ORR达到了84%，CR达到了66%。65岁以下的患者里，ORR为80%。在大于或等于65岁的患者里，ORR为92%。两组患者的完全缓解率分别为62%与72%。在安全性上，发生5级副作用的风险（CRS和神经毒性）约为1%，和ZUMA-1的临床试验也类似。87例患者接受了CD19/CD20 CART细胞 I/IIa 期治疗，74例可评估患者中位随访期为13.5个月，62例 (84%) 获得了客观缓解，55例 (74%) 获得了完全缓解。62例患者 (71%) 发生细胞因子释放综合征 (CRS)，61% 为 1 级或2级，10%为3 级或以上。2例患者 (2%) 发生了3级CAR-T细胞相关性脑病综合征 (CRES)。3起治疗相关死亡事件（2起为肺部感染，1起为肺泡内CART细胞沉积）。该研究中，CD19/CD20 CART细胞可诱导强效、持久的抗肿瘤应答，产生可控的CRS 和CRES。10例 CD19+B细胞 NHL患者入组。患者中位年龄 55岁（40~71 岁），包含套细胞淋巴瘤（MCL）3 例、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）6例和慢性淋巴细胞白血病（CLL）Richter转化1例。患者既往接受过中位4（2~4）线化疗，均对利妥昔单抗耐药。截至 2018年 6月 30日，所有患者中位随访 9.5个月，9例可评价病例总有效率为 77.8%（7例），其中完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率分别为 22.2%和 55.6%。所有患者中位无进展生存（PFS）时间为 3个月，中位总生存（OS）时间未达，6个月 OS率为 77.8%。7例治疗有效患者中位随访 9.5个月，中位疗效持续（DOR）时间和中位 PFS时间均未达到，6 个月 PFS 率和 OS 率分别为 57.1%和 100%。至末次随访，2例 CR患者均处于持续 CR状态，分别已达 9.5和 11.5个月；5例 PR患者 4例出现疾病进展，中位 DOR时间为 3个月。2 例 CART 治疗无效患者均因疾病进展死亡。未发生CART治疗相关死亡。5例（50%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为 1 级反应（剂量 1 组和 2 组分别为 1 和 4例）；除 1 例应用托珠单抗外，其余均对症、支持治疗后缓解。无患者发生中枢神经系统毒副反应。21位复发性/难治性（R/R）FL（8位）和tFL（13位）患者，采用环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除+输注2x106/kg CD19导向的嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）的1/2期临床试验。
FL患者和tFL患者的完全缓解（CR）率分别为88%和46%。截止中位随访24个月时，所有获得CR的FL患者仍处于缓解状态。中位随访38个月时，tFL患者的中位缓解持续时间为10.2个月。
FL患者和tFL患者细胞因子释放综合征的发生率分别是50%和39%，神经毒性的发生率分别是50%和23%，无重度副反应事件发生。CAR-T细胞的体内扩增/持久性在FL和tFL患者之间没有显著差异。
其余申请和获批CAR-T临床试验项目的公司还包括科济生物、华道生物、艺妙医疗等，其临床试验结果尚未查到/公布，欢迎广大医学同仁在后台留言补充，感谢！
七.结语
在治疗R/R B-NHL患者中，CD19 CAR-T细胞疗法的完全缓解率比较高，安全性良好。在以后的研究中，还需要更长的随访时间统计，以及更大的样本量来验证其疗效。
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