临床盘点：PD-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤

一．黑色素瘤

黑色素瘤来源于皮肤和其他器官的黑色素细胞，是一种高侵袭性恶性肿瘤，具有恶性程度高、复发率较高、易转移、死亡率高、预后差等特点。当前，黑色素瘤的发病率日益增高，全球每年新增黑色素瘤病例，已达到20万例以上，国内新增病例在2万例以上，年增长率在3%以上。

黑色素瘤早期患者，一般可手术切除治愈，预后较好，5年生存率高。然而，实际中并不能及时诊断加以治疗。大多数患者被确诊时，已发展到中晚期，尤其是对发生转移的患者，难以有效治疗，预后很差，5年生存率低。

随着肿瘤诊断水平的提升，以及PD-1/PD-L1免疫疗法的发展，黑色素瘤的临床研究再一次成为人们的聚焦点。

二、PD-1/PD-L1原理

肿瘤细胞表面的程序性死亡因子配体1（PD-L1），可与T细胞表面的程序性死亡因子1（PD-1）结合，可以抑制T细胞的激活和增殖通路，并诱导T细胞凋亡，导致人体免疫力下降，T细胞不能识别肿瘤细胞，肿瘤借此实现免疫逃逸。

图片来源：google.com

三、PD-1/PD-L1抑制剂

近些年来，国内外的各类PD-1/PD-L1抑制剂已陆续获批上市。PD-1/PD-L1抑制剂是针对PD-1或PD-L1的特殊蛋白质抗体：

其中，PD-1抑制剂可与T细胞的PD-1蛋白结合，PD-L1抑制剂可与肿瘤细胞的PD-L1蛋白结合。该抗体药物结合了PD-1或PD-L1之一，即可阻断PD-1/PD-L1之间的结合。

通过这种抗体结合方式，肿瘤细胞难以通过PD-L1与T细胞PD-1结合来抑制T细胞，进而T细胞能够重新识别，并杀伤清除肿瘤细胞。

图片来源：google.com

在对晚期黑色素瘤的治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂疗效显著。目前，多项针PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤患者的临床试验正积极开展中。

四、临床试验注册单位

目前，在ClinicalTrials.gov网站登记注册的PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑色素瘤的研究有19项，相关医院及科研机构主要有：

北京大学肿瘤医院、中南大学湘雅医院、中山大学肿瘤防治中心青岛大学附属第一医院、河南肿瘤医院、广州医科大学附属第二医院等。

而在国内CHiCTR网站注册的，已查到南京鼓楼医院、首都医科大学附属北京同仁医院、安徽省立医院。

五.临床试验统计

对于网上可查的相关临床试验，小编做了相关整理，欢迎各位医学同仁补充指正，请点击图片放大查看：

以上数据主要源于线上已公布资料，如有疏漏、错误，请联系仁医界小编微信：

liewenhuke1

1.Toripalimab

JS001联合阿昔替尼一线治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究，共入组33例晚期粘膜黑色素瘤（原发灶主要来源于鼻咽、食道、直肠以及阴道等），且未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者。

安全性方面未出现剂量限制性毒性（DLT），用于联合给药推荐的JS001剂量为3mg/kg，病例扩展阶段入组27例。JS001联合阿昔替尼总体耐受性良好，安全可控，主要为1/2级不良反应，分别为蛋白尿（63.6%）、血甘油三酯升高（51.5%）、手足皮肤反应（48.5%）、腹泻（45.5%）、甲状腺功能减退（45.5%）、血胆固醇升高（42.4%）、疲乏（42.4%）、谷丙转氨酶升高（39.4%）、高血压（33.3%）等。3级不良反应为蛋白尿（6%）、谷丙转氨酶升高（6%）、胆固醇升高（3%）、体重下降（3%）。截至2018年5月20日，全部33例患者进行了肿瘤评估，其中获得客观缓解率为60.6%（20/33），疾病控制率达到87.9%（29/33），平均中位起效时间为12.2周，中位无进展生存时间未达到。

2.Toripalimab

对127例患者进行疗效评估，其中22例患者达到了确认的客观缓解（1例完全缓解，21例部分缓解）。基于RECIST v1.1评估的ORR为17.3%（95% CI：11.2-25.0），基于irRECIST评估的ORR为18.1%（95% CI：11.8-25.9）。

基于RECIST v1.1和irRECIST标准的DCR分别为57.5%（95% CI：48.4-66.2）和59.8%（95% CI：50.8-68.4）。基于RECIST v1.1和irRECIST标准的中位PFS分别为3.6个月和3.7个月。针对ITT人群（n=127）的预计总体中位OS为22.2个月（95% CI：15.3 - 未成熟）。

中位OS在客观缓解(n=22)和疾病稳定(n=51)的患者中均未成熟，在22例客观缓解（PR/CR）的患者中仅2例死亡，在51例疾病稳定的患者中仅17例死亡；而在疾病进展的患者(n=54)中，中位OS为9.7个月。

3.Nivolumab

该CheckMate-069的II期研究，针对BRAF野生型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率（ORR=61%，n=44/72），与Yervoy单药（ORR=11%，n=4/37）相比具有统计学显著差异（p＜0.001），达到了研究的主要终点；同时，Opdivo+Yervoy治疗组有22%（n=16）患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%；中位无进展生存期（PFS）数据尚未获得。

针对BRAF突变型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期（PFS：8.5个月 vs 2.7个月），疾病恶化或死亡风险降低60%。此外，客观缓解率（ORR）独立于PD-L1状态：PD-L1阳性肿瘤中ORR为58%，PD-L1阴性肿瘤中ORR为55%。该研究中，安全性与既往评估Opdivo+Yervoy方案的相关研究一致，主要包括3-4级结肠炎（17%）、腹泻（11%）、丙氨酸转氨酶升高（11%）。

4.Nivolumab

272例患者被随机分配接受Nivolumab（99%接受治疗），133例接受ICC（77%接受治疗）。基线时，更多接受Nivolumab治疗的患者存在脑转移（20% vs 14%），乳酸脱氢酶水平更高（52% vs 38%）。ICC组和Nivolumab组分别有41%和11%的患者在接受随机分配的治疗方案后又接受了抗PD-1的药物治疗。Nivolumab组和ICC组患者的中位总生存期分别为16个月和14个月（HR=0.95，95.54%CI 0.73~1.24）；中位无进展生存期分别为3.1个月和3.7个月（HR=1.0，95.1%CI 0.78~1.436）。Nivolumab组患者的总缓解率（27% vs10%）和中位缓解持续时间（32个月vs 13个月）显著优于ICC组的。Nivolumab组患者的3~4级治疗相关不良事件的发生率低于ICC组的（14% vs 34%）。

5.Nivolumab

该研究共入组906例患者，Ⅲb期占34%，Ⅲc期占47%，Ⅳ期占19%。中位随访时间为18.5个月。Nivolumab组的无复发生存期比Ipilimumab组改善了35%（HR 0.65；97.56% CI：0.51，0.83；p <0.0001）。

Nivolumab组与Ipilimumab组的18个月无复发生存率分别为66.4%（95% CI：61.8-70.6）和52.7%（95% CI: 47.8-57.4）。

安全性方面，Nivolumab组有9.7%的患者报告了因不良事件（AE）停用研究药物，Ipilimumab组该比例为42.6%。Nivolumab组和Ipilimumab组3/4度不良事件发生率分别为14.4%和45.9%。

Nivolumab组最常见的导致停药的总体不良事件为腹泻（1.5%）和结肠炎（1.1%）。Ipilimumab组最常见的AE有腹泻（10.2%）、结肠炎（8.2%）、垂体炎（4.2%）、ALT升高（3.5%）、AST升高（2.9%）、肝炎（1.5%）和非感染性肺炎（1.5%）等。Nivolumab组无治疗相关死亡时间发生，Ipilimumab组发生2例治疗相关死亡，发生时间均为治疗100天后。

6.Nivolumab

该单臂研究中，94名患者至少随访9个月，中位随访时间为14个月：24名患者经历了完全缓解，CR为26％；28名患者经历了部分缓解，PR为30％；2名患者疾病稳定，SD为2％。颅内临床获益率为57%，颅外临床获益率为56%。

安全性方面，55%的患者经历了治疗相关的3级或4级不良事件，包括7%累及中枢神经系统的不良事件，总体数据与无脑转移的黑色素瘤患者中报告的安全性相似。

7.Nivolumab

396例患者中102例（25.8%）达到CR。CR后的中位治疗月数为零（CR前已停止～CR后26个月）。中位随访时间21.1个月，无复发患者生存3年且无其他抗肿瘤治疗的概率为72.1%。

396例中有78例患者疾病进展后再治疗，34例单药抗PD-1再治疗的患者中有5例有疗效，44例抗PD-1联合ipilimumab的患者中11例有疗效。

8.Nivolumab

该试验在21个国家137个地区进行，从2013年7月至2014年3月期间共招募了1296例患者。在最小随访36个月时间内时，nivolumab联合ipilimumab组平均总生存期未达到，nivolumab组为37.6个月，而ipilimumab组为19.9个月（nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab死亡风险比为0.55 [P <0.001]; nivolumab vs ipilimumab死亡风险比为0.65 [P <0.001]）。nivolumab联合ipilimumab组3年总体存活率为58％，nivolumab组为52％，而ipilimumab组为34％。

初步报告中患者的安全状况没有改变。nivolumab联合ipilimumab59％的患者出现治疗相关的3级或4级不良事件，nivolumab组为21%，ipilimumab组为28%。

9.Pembrolizumab

100例患者被分配接受Pembrolizumab 400mg Q6W。对有足够随访数据以评估疗效的前44例患者进行了分析。Pembrolizumab 400 mg Q6W方案治疗组的ORR为38.6%(n=17/44;95%CI:24.4-54.5)、完全缓解率(CR)为9.1%(n=4/44)、部分缓解率(PR)为29.5%(n=13/44)。疗效结果与先前评价Pembrolizumab单药疗法的黑色素瘤试验结果相当。

Pembrolizumab 400mg Q6W的安全性概况与Pembrolizumab 200mg Q3W的安全性概况一致，后者已在12种以上的肿瘤类型中得到证实。97.7%(n=43/44)的患者出现任何级别的全因不良事件。25.0%(n=11/44)的患者发生3-4级全因不良事件。68.2%(n=30/44)的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)。2.3%(n=1/44)的患者出现3-4级转移。没有与治疗相关的死亡。

10.Pembrolizumab

这项I期研究纳入了655例确诊为晚期黑色素瘤的患者，接受pembrolizumab治疗的患者的3年总生存率为40%，中位总生存为24.4个月。

pembrolizumab耐受良好，安全性和耐受性与其它大型临床试验中观察到的一致。与治疗相关的最常见的不良事件为疲劳（40%），皮肤发痒（28%），和皮疹（23%），仅有8%的患者由于治疗相关副反应而停药。

11.Pembrolizumab

该研究共纳入103例晚期黑色素瘤患者，给予pembrolizumab（2 mg /kg，Q3W）治疗35个周期（2年）或直至确诊疾病进展，或毒性无法耐受，或患者/研究者决定停止。全组客观缓解率（ORR）为16.7%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）16例；22例（21.6%）患者为疾病稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为38.2%。肢端患者的ORR为15.8%，粘膜亚型为13.3%。BRAF突变患者的ORR为15.0%。

在数据截止时，有效患者的中位反应持续时间（DOR）为8.4个月；5例（65.6%）患者反应持续时间≥6个月。中位无进展生存（PFS）期为2.8个月；预计的6个月PFS率为20.4%，12个月PFS率为11.9%。中位总生存（OS）期为12.1 个月；预计的6个月OS率为75.7%，12个月OS率为50.6%。87例（84.5%）患者出现了治疗相关的不良事件（TRAE）；9例（8.7%）患者出现了3～5级TRAE；2例患者（1.9%）因TRAE而中止治疗；未报告TRAE导致的死亡。

12.Pembrolizumab

研究人员招募了23名患有黑色素瘤的患者，中位无进展和总生存时间分别为2个月和17个月，11个患者（48％）在24个月时存活。

65％的患者发生神经系统不良事件。除了一个例外，所有不良事件是1级或2级。3名患者癫痫发作，用抗惊厥药治疗。大多数应答者具有更高的治疗前肿瘤CD8细胞密度和程序性死亡配体1表达，而所有无应答者没有。

13.Pembrolizumab

在KEYNOTE-001、002和006三项研究共1567例晚期恶性肿瘤患者，其中粘膜黑色素瘤84例。患者接受Pembrolizumab治疗剂量为2mg/kg Q3W，10mg/kg Q3W或10mg/kg Q2W。

对于粘膜黑色素瘤患者，Pembrolizumab治疗的客观缓解率（ORR）为19%（n=16），疾病控制率（DCR）为31%，中位无进展生存（PFS）时间2.8个月，中位总生存（OS）11.3个月。治疗有效的16例患者，中位至缓解时间12.4周；其中12例（75%）仍存活且病情稳定，中位缓解持续时间达到27.6个月。

对于Ipilimumab经治的粘膜黑色素瘤患者，ORR为15%，DCR为27%；5例治疗有效者中有4例仍存活且病情稳定，中位持续缓解时间达到27.6个月。

对于其他1483例非粘膜性的黑色素瘤患者，Pembrolizumab治疗的ORR为33%，DCR为47%，中位至缓解时间为12.4周。72%的治疗有效者仍存活且病情稳定，中位持续缓解时间未达到，中位PFS为4.2个月，中位OS为23.5个月。

14.Pembrolizumab

研究纳入完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者随机给予pembrolizumab（514例）或安慰剂（505例）治疗。中位随访15个月后，全部意向治疗人群的RFS率在pembrolizumab组显著高于安慰剂组（75.4%对61.0%，HR 0.57，P＜0.001）；PD-L1阳性肿瘤亚组的853例患者中，RFS率为77.1%对62.6%（HR 0.54，P＜0.001）。

实验方案相关的3~5级不良反应发生率分别为14.7%对3.4%，pembrolizumab组有1例治疗相关死亡。

15.Pembrolizumab

研究纳入者的581例患者在基线水平时具有可测量的病灶。其中，33%的患者报告有客观有效的病情缓解，完全缓解率达8%，疾病控制率为51%。在可进行评估的既往未行任何治疗的133例患者中，ORR为45%，完全缓解率为14%，疾病控制率为61%。至研究截止时，共有74%患者有病情缓解；44%的患者病情持续缓解超过一年，79%患者病情持续缓解至少6个月。

所有受试者pembrolizumab治疗后12个月PFS率为35%，中位OS期为23个月，12个月存活率为66%，24个月存活率为49%。既往未经任何治疗的受试者pembrolizumab治疗后12个月PFS率为52%，中位OS期为31个月，12个月存活率为73%，24个月存活率为60%。

14%的受试者至少发生过1次治疗相关的3或4级不良事件（AE），4%的患者因治疗相关AE中断治疗。

16.Spartalizumab

该研究共分三部分进行：第一部分为导入队列（n=9）；第二部分为生物标志物队列（n=27）；第三部分为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究。针对前两部分36例患者进行的疗效和安全性数据分析，结果显示，截至2019年8月19日，该联合治疗的客观缓解率（ORR）为78％（n = 28），其中16例为完全缓解（CR）、12例为部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）目前尚未达到，2个月的DOR率为53.4％，中位无进展生存期（PFS）为22.7个月，24个月的PFS率为41.4％。

安全性方面，不良事件与各研究药物的毒性一致，并未观察到新的安全事件。目前COMBI-i研究的第三部分，也就是Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究正在进行中，结果非常值得期待。

17.Atezolizumab

该开放的、多中心和剂量递增的一期临床，患者分成三组：第一组同时使用Atezolizumab和威罗菲尼，有3位患者;第二组先威罗菲尼单药56天，然后联合Atezolizumab，8位患者；第三组先威罗菲尼28天，然后联合Atezolizumab，6位患者。第一组的ORR是33%，只有三名患者，一名完全缓解;第二组的ORR是75%，一名完全缓解;第三组的ORR是100%，一名完全缓解。在这整个临床试验中，中位的响应持续时间是20.9个月，中位的无进展生存期(PFS)是10.9个月。

41%的患者发生了Atezolizumab相关的三级副作用，59%的患者发生了威罗菲尼相关的副作用。第一组67%的患者发生了三级副作用，在第二组和第三组三级副作用的比例是38%和33%。严重的副作用包括发热和脱水，但是都是可控的。没有发生4级的副作用，也没有死亡的案例。

18.Atezolizumab

IMspire150试验入组了514例BRAFV600突变的无法手术切除的IIIC或IV期、存在可测量病灶的黑色素瘤患者。随机分配至阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂Cobimetinib(C)组（n=256），和维莫非尼(V)联合Cobimetinib(C)和安慰剂组（n=258），中位随访时间为18.9个月。

联合治疗组研究者评估的PFS相比靶向组的中位10.6个月，显著提升至15.1个月，降低疾病进展风险22%（HR=0.78；95%CI，0.63-0.97；P=0.025）。两组的客观缓解率相似（66.3% vs 65%），但联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为21.0个月，长于靶向组12.6个月。目前，OS数据尚不成熟。

联合治疗组与靶向组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止所有治疗，联合治疗组反而更低。整体来说，联合治疗组的不良反应在可接受的耐受范围之内。

七. 结语

中晚期恶性黑色素瘤单纯手术治疗的效果并不理想，由于缺乏有效的辅助治疗手段，部分患者会在短期内复发或转移。近些年来随着多种PD-1/PD-L1抑制剂在晚期恶性黑色素瘤治疗中表现出确切的疗效，与之相关的（新）辅助治疗的研究也陆续开展起来。

在关注RFS与OS的同时，也要考虑到PD-1/PD-L1抑制剂潜在的不良反应以及对生活质量（QSL）的影响。总而言之，PD-1/PD-L1抑制剂的出现为黑色素瘤的治疗带来了新的选择与挑战。希望PD-1/PD-L1抑制剂在高危黑色素瘤（新）辅助治疗中也能起到关键的作用，通过相关临床研究为外科医生提供准确的治疗方案，提高患者生存质量，改善疾病预后。

参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南2019.

2. 邹瀚辉，李涛.PD-1/PD-L1抑制剂在恶性黑色素瘤（新）辅助治疗中的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2020(2):141-146.

3. Guo J et al. Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition)[J]. Chin Clin Oncol, 2016, 5 (4):57.

推荐阅读：

·END·

仁医界

对临床试验感兴趣的医学同仁，欢迎加小编微信入群交流

微信号：liewenhuke1