吴秉毅教授：多药联合治疗是多发性骨髓瘤的未来发展方向
多发性骨髓瘤（MM）是一种由骨髓浆细胞病变引发的恶性血液肿瘤，目前仍无法治愈，且容易复发。近年来，随着多发性骨髓瘤新药的出现，MM的治疗手段也在不断进步，患者的缓解率和生存期有了显著的提高和延长。
近日，医麦客—仁医界记者特地采访了南方医科大学顺德医院血液内科主任吴秉毅教授，请他介绍当前多发性骨髓瘤的临床治疗方法和临床研究新进展。
专家简介
吴秉毅 教授
南方医科大学珠江医院血液内科教授
南方医科大学顺德医院血液内科主任广东省健康管理学会血液分会副主任委员，广东省医疗管理学会血液分会副主任委员， 广东省医学会血液分会常委，广东省医学会罕见病学分会常委，解放军第九届科学技术委员会血液学委员，广州医学会血液分会常委，广州抗癌协会血液肿瘤常委，广州抗癌协会化疗专业委员会委员，美国血液学会国际会员。
1998年在广东省首先开展了HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病；2002年开展了HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗重症再生障碍性贫血；2008年开展了HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗重症地中海贫血并取得很好疗效；2010年与中山大学第一附属医院神经科合作开展HLA单倍体相合异基因造血干细胞移植治疗重症DMD的临床研究。主持和参与省、市、军队、国家课题13项，获军队科技进步奖3等奖2项，广东省科技进步3等奖1项。目前承担广东省高水平大学建设重点临床研究课题1项。以第一作者和通讯作者发表核心期刊文章40余篇，SCI论文10篇。
Q.能否介绍一下多发性骨髓瘤的发病和治疗现状？
吴秉毅教授：多发性骨髓瘤是血液系统的常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。该病多发于老年人，导致骨质破坏、高钙血症、贫血、感染、肾衰竭和神经系统症状，威胁患者的生命。据最新数据统计，中国MM发病率为1.6/10万，而且呈逐年增高状态，发病年龄呈年轻化趋势。
多发性骨髓瘤仍然是一个不可治愈性疾病，多数患者经历了缓解、复发、再缓解的过程，变成复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)。复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗也是国内外学者面临的重大挑战之一。
Q.如何为多发性骨髓瘤患者制定合适的治疗方案？
吴秉毅教授：目前多发性骨髓瘤的治疗药物主要包括细胞毒性药物、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单抗隆抗体，及CAR-T细胞。治疗方案包括化疗、免疫调节剂、放疗、造血干细胞移植、细胞生物免疫治疗等。临床上，多药联合化疗仍然是多发性骨髓瘤的主要治疗手段，适合做自体造血干细胞移植的患者可进行自体造血干细胞移植。目前经正规的治疗患者生存明显提升，患者的中位生存期已经达到了7-9年。治疗的模式已经发生了改变，可以把多发性骨髓当成慢性病管理模式，提高患者的生活质量。
对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，通常根据患者的病情、年龄、分期、并发病、危险度来制定治疗方案。如果患者年龄大于65岁，身体状态较差，其治疗目标主要为改善生活质量，我们一般就不太会去做强度很大的治疗，主要增加患者的耐受性以及生存质量。如果患者年龄小于65岁，无严重并发病、一般经过药物诱导治疗后，进行自体造血干细胞移植，然后再进行维持治疗。
目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效，但目前在中国尚未批准为初诊MM患者的一线治疗。
维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上。高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。
Q.为什么多发性骨髓瘤会复发难治？
吴秉毅教授：多发性骨髓瘤的病程表现为反复复发与缓解，大部分患者均会复发而需要进一步治疗。每次复发，治疗的缓解率会变得越来越低，缓解持续时间也会变得越来越短，直至成为复发难治性多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤难以治愈主要归咎于该疾病的生物学特性，多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞单克隆恶性增生性疾病，其特征为由晚期B细胞分化的肿瘤性浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白或重链。一方面疾病在进展过程中出现克隆演变，表现为内部克隆的异质性，最终导致耐药；另一方面，MM细胞高度依赖骨髓微环境，肿瘤细胞与微环境细胞接触产生一系列的交互作用，导致肿瘤细胞增殖，产生免疫抑制微环境，使机体无法通过免疫抑制来清除微小残留病，最终导致疾病复发。
Q.如何治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者？
吴秉毅教授：最新发布的《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》版中明确提出，首次复发的患者，其治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。在患者可以耐受的情况下，选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达雷妥尤单抗的3-4药联合化疗。有条件者，可序贯自体造血干细胞移植（ASCT）。而对于多线复发的多发性骨髓瘤患者，则是以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解；侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动化疗。
复发后再诱导治疗方案选择原则与初次诱导治疗相似；可以选择与初次诱导治疗相同的方案，或换用不同作用机制的药物联合化疗。对硼替佐米、来那度胺均耐药的患者，可考虑使用含达雷妥尤单抗的联合化疗。对于伴有浆细胞瘤的复发患者，使用含细胞毒药物的多药联合方案。
此外，对于高危、反复复发、对于免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药的患者，也可以尝试进入适合的临床试验，尤其是CAR-T临床试验。CAR-T属于细胞免疫治疗，与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体有着不同的的作用机制。B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上广泛表达的蛋白质，这使其成为重要的潜在治疗靶点。最近，我们也正在进行抗CD38/抗BCMA双靶点CAR-T细胞治疗难治/复发性多发性骨髓瘤的临床研究，已经入组了一例患者，目前治疗效果也很不错。
Q.您认为多发性骨髓瘤的治疗未来方向如何？
吴秉毅教授：近几年，随着新药新技术的层出不穷，我们有了更多的治疗方案对抗多发性骨髓瘤，使它的临床缓解率不断提高。我认为多发性骨髓瘤未来的治疗方向还是会朝着多药、多方案联合化疗的方向发展，把它当成一个慢病来管理，就是像糖尿病、高血压一样，尽管不能完全治愈，但是我们可以通过灵活应用这些药物把病情控制比较好，提高患者的生存质量，达到延长患者生命的目的。
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