张力元教授：“三英战吕布”—放疗联合PD-１和GM-CSF，开创晚期癌症治疗微创模式
近日，在第５６届美国临床肿瘤学会（ASCO 2020）年会上，苏州大学附属第二医院放疗科张力元教授牵头的布拉格研究被大会录用online publication，得到了业界专家学者的广泛关注。
专家简介
张力元 教授
苏大学附属第二医院放疗科主任医师/教授/博导
中华放射肿瘤学会放射外科学组委员，中国抗癌协会肿瘤放疗专委会青年委员，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会放射生物免疫学组委员，江苏省免疫学会放射与免疫专委会主任委员，江苏省中西医结合学会肿瘤放疗专业委员会副主任委员，苏州市姑苏卫生重点人才，江苏省医学重点人才，江苏＂六大人才高峰＂高层次人才 江苏＂３３３＂人才，主持３项国自然基金，以第一或通讯作者发表SCI论文１５篇，获２项国家发明专利授权，２项部级科技进步奖。能否请您介绍一下国内晚期肿瘤的治疗现状？
张力元教授：近年来，我国恶性肿瘤患者越来越多，但治愈率却不容乐观。根据国家癌症中心发布的数据显示，我国肿瘤治疗的5年生存率大约在30%左右，这与发达国家60%左右的肿瘤5年生存率能相差甚远。主要原因在于，第一，欧美发达国家的体检做得比较好，能够早期发现癌症，比较容易根治，而国内肿瘤患者查出大多都是中晚期，治疗难度大容易复发；第二，国外在癌症治疗上比较规范，往往都是多学科综合治疗。
现在国内肿瘤治疗还以手术为主，但不是所有的肿瘤患者都适合手术。有些患者的情况比较差，手术应激反而容易造成机体损伤，最后反而得到更差的治疗效果。对于局部晚期肿瘤有些时候可以考虑进行转化治疗，通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，将不可切除的肿瘤，转变为可以做到 R0 切除，延长患者无进展生存期和总体生存率。
此外，发达国家的肿瘤治疗中将近一半的患者需要放疗的参与，但是中国现在的放疗就占百分之二十几。放疗通过精密仪器操作，可以将手术中肉眼无法看到的肿瘤细胞如毛细淋巴管中的癌栓彻底干净。肿瘤的清扫手术就像扫地，先大规模清扫；放疗就像拖地，将余下的脏东西彻底清除，起到预防复发的作用。
能否介绍一下您开展的布拉格研究？
张力元教授：近年来，免疫治疗有了革命性的突破，PD-1单抗免疫治疗实现了异病同治，并且在少部分恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果。然而PD-1单抗也存在一些遗憾，即对于大多数肿瘤敏感性还是较差，单用PD-1单抗治疗有效率比较低。
有研究发现，肿瘤放射治疗与肿瘤免疫治疗结合的综合治疗具有协同作用，放疗可以改变肿瘤的微环境，使冷肿瘤转化成热肿瘤，增加了肿瘤新生抗原的释放，使得免疫治疗有的放矢。因此，我们从去年3月开始开展了一项新的临床研究叫布拉格研究：在肿瘤PD-１单抗免疫治疗期间，采用立体定向放射治疗技术进行免疫治疗的放射增敏，同时辅以GM-CSF治疗，进而增强了免疫治疗的抗癌效果，并扩大了免疫治疗的抗癌谱。
我们通过放疗促进肿瘤细胞的抗原暴露，增加了肿瘤新生抗原的释放，使得免疫治疗有的放矢。而GM-CSF能够促进树突状细胞的抗原递呈作用，进而增强T细胞活性，与放疗和PD-１单抗均存在协同作用。目前三种疗法联合应用治疗肿瘤在国内和国际都还是空白。
这个临床由于没有采用传统的化疗，因此毒副反应十分轻微。患者一般需要接受三次以上的三联治疗，从而产生瘤苗效应，就像我们小时打乙肝疫苗一样，需要前后接种几次才能够在体内形成抗原抗体。目前我们这个研究取得的效果比较好，很多医生同行都想加入我们进行多中心研究。
能否介绍一下入组患者的治疗情况？
张力元教授：我们这项研究目前入组了24位患者，其中有6人不符合三联治疗模式合并其他用药而退出，1人死亡，现在有17人是有效病例。我们当初设计这个临床研究是希望治疗三个月以后来评价效果，所以我们入组患者都是多线治疗无效的不同癌种的难治性患者，他们的预期生命基本都是在六个月以内的。我们给患者应用这个新的治疗以后，76％的患者都得到了有效疾病控制，中位无进展生存期（PFS）4月。我们这项临床研究的中位生存期（0S）数据还没有出来，因为入组的大部分患者都还活着，这样说明治疗效果的确比较理想。
而且在治疗中大多数入组患者没有明显严重毒副反应。我们有一位患者治疗效果不理想，最终还是去世了，但患者的儿子跟我说，他不后悔让母亲参加这项临床试验，因为他母亲在整个治疗过程中没有瘦一斤肉，说明没有吃太多苦。
作为肿瘤医生，我们有看到很多晚期癌症患者做化疗，身体机能比较差，不能耐受化疗药物，产生副作用比较大。虽然延长了几个星期或者几个月的生命，但最后去世的时候骨瘦如柴、非常痛苦。所以我个人认为晚期肿瘤不要过多的化疗，因为化疗无法根治，往往有天花板效应，但是患者承受的痛苦非常巨大。因此，我们这项研究也是促进晚期难治性癌症＂去化疗化＂治疗。
您认为肿瘤治疗未来有哪些前沿方向？
张力元教授：我觉得肿瘤治疗的未来治疗趋势还是多学科参与、多种治疗方式联合。因为肿瘤治疗一向是个复杂的“工程”，单靠某一种治疗手段是很难取得良好效果，肿瘤治疗需要综合性治疗，各种手段相互配合才有可能在对付肿瘤的战役中取得最后的胜利。
我记得之前在哈佛大学留学的时候记得有一个药学院教授讲过，靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。靶向药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，所以分子靶向治疗又被称为"生物导弹"。但肿瘤细胞也是聪明的，它为了生存下去也会想方设法绕过有炸弹的环节，所以大多数肿瘤靶向治疗患者会出现耐药，导致肿瘤进展。
而免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统，通过动员机体免疫细胞去识别并清除肿瘤细胞，患者可以对免疫治疗产生长期的持续应答并最终转化成临床上的生存获益，这成为免疫治疗最显著的特点之一。但在临床中，只有20%左右的患者会对免疫治疗产生应答；另外，除了在淋巴瘤、黑色素瘤治疗效果好，有些瘤种免疫治疗有效率比较低。因此，当前临床上免疫治疗除了免疫检查点抑制剂之间的联合，还在与联合化疗、放疗、抗血管生成药物、IDO抑制剂、细胞治疗、肿瘤疫苗等疗法联合使用以提高疗效。
目前各种新疗法层出不穷，从临床医生的角度我觉得选择这些疗法的原则和出发点就是从患者的利益出发。我们最终还是希望肿瘤患者通过治疗摆脱病痛，恢复生理健康、心理健康、回归社会能够正常生活。
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