高致死性免疫不良反应如何处理？2020版专家共识发布

随着肿瘤免疫治疗如火如荼地开展，以PD-1、PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物接连获批上市，应用患者越来越多，也带来了意想不到的生存获益。在某些意外的情况下，也不乏致死性不良反应的发生。其中，关于免疫检查点抑制剂（ICI）相关心肌炎的诊治，近期，免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）在“中国肿瘤临床”上重磅发布，为ICIs相关心肌炎的主动监测和管理提供指导意见和建议。

共识指出，心肌炎是ICIs相关的高致死性免疫不良反应，因症状不典型，确诊时通常为严重阶段，采用主动监测策略（PMS）可以及时发现亚临床心肌损伤或轻症型心肌炎，有望减少严重心肌炎的发生。早期、足量的糖皮质激素有助于改善患者预后，危重患者常需联合多种药物和非药物治疗措施，重启ICIs治疗需遵循个体化的原则，平衡患者肿瘤治疗的风险和获益，避免出现治疗肿瘤却加速患者死亡现象。

ICIs的分类和代表药物

1.细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂

CTLA-4抑制剂有伊匹木单抗（ipilimumab）和曲美木单抗（tremelimumab）。

2.程序性细胞死亡蛋白1及配体PD-L1抑制剂

目前批准上市的PD-1抑制剂有帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、西米普利单抗（cemiplimab）、特瑞普利单抗（toripalimab）、信迪利单抗（sintilimab）、替雷利珠单抗（tislelizumab）和卡瑞利珠单抗（camrelizumab）；PD-L1抑制剂有度伐利尤单抗（durvalumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）和阿维鲁单抗（avelumab）。

ICIs相关心肌炎的临床表现

ICIs相关心肌炎的外在临床表型可能为以下一种或多种心血管疾病并存，如心力衰竭、各种心律失常（心房颤动、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性心动过速等）、心肌-心包炎、心肌病和心脏性猝死等。

临床上可呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现。初起症状多为非特异性，易被忽视，如乏力、心悸和气短等，进一步发展可能出现端坐呼吸、下肢浮肿，甚至猝死等临床表现。典型心肌炎临床综合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等一系列表现。此外，心肌炎可能以惰性方式出现，并伴有轻度心功能不全。上述表现既可能是ICIs诱发的心肌炎所致，又可能和患者的一般状态、营养水平相关，也可能为原发心血管疾病、肿瘤进展及其并发症、其他抗癌药物相关心血管并发症所致，如症状可以完全归因于另一种非心肌炎疾病则不能诊断心肌炎临床综合征。

ICIs相关心肌炎的诊断、分级分型和鉴别诊断

1.何时要怀疑心肌炎及所需进一步检查

接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时需警惕心肌炎可能：1)无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；2)与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常，如 Mb、CK 及 CK-MB、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、cTn、利钠肽升高等；3)心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；4)超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等；5)胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；6)免疫性肌炎或重症肌无力。

当怀疑发生ICIs相关心肌炎时，需暂缓ICIs治疗，直至排除心肌炎诊断。除详细询问症状和体格检查外推荐完成心电图、超声心动图、Mb或CK、CK-MB、cTn、利钠肽和D-二聚体筛查项目，有助于初步诊断和鉴别诊断。如上述筛查项目结果较基线未发生变化，则不推荐进一步进行CMR或冠脉影像学检查。如上述筛查项目结果异常，需请心血管内科医师会诊，对异常结果分析解读。疑似心肌炎时，需要进一步完善多项实验室检查（血常规、血沉、C反应蛋白），有能力的医院可尽快完成CMR，必要时完成EMB，不推荐常规进行病毒学检测。

如果临床怀疑同时存在肌炎或检测到Mb（或CK）和肌钙蛋白T（cTnT）同时升高，推荐复查肌钙蛋白I（cTnI），因有研究发现仅有骨骼肌疾病而无心肌病变时，cTnT也可升高。

2.ICIs相关心肌炎的诊断

由于ICIs相关心肌炎的症状、体征、心电图、实验室检验、影像检查均缺乏特异性，因此诊断较为困难，基于能够获得的临床资料可将其分为“明确的心肌炎”“可能性较大的心肌炎”“有可能的心肌炎”以及“亚临床心肌损伤”。在实际临床工作中，符合“明确的心肌炎”诊断标准的病例可能有限，更多的是“可能性较大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”。

ICIs相关心肌炎的预防和治疗

1.ICIs相关心肌炎的预防

预防性应用糖皮质激素可能导致潜在的ICIs抗肿瘤疗效下降，除非患者存在特殊适应证（如曾有输液反应或同时化疗），不推荐常规使用激素预防ICIs相关免疫不良反应。

2.一般治疗措施

立即停用ICIs，请心血管内科医师会诊，必要时请重症医学科医师会诊。注意观察是否同时发生其他器官的免疫毒性，必要时组建多学科诊疗团队。

除亚临床心肌损伤外，患者均需卧床休息。对有心律失常和血流动力学不稳定的患者进行心电、血压、血氧监护，临时起搏指征可适当放宽，存在心力衰竭的患者按照心力衰竭指南进行处理。

对“明确的心肌炎”和经鉴别诊断后的“可能性较大的心肌炎”“有可能的心肌炎”“亚临床心肌损伤”患者，推荐按照以下方案进行管理。

3.糖皮质激素

糖皮质激素应作为ICIs相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的糖皮质激素有助于改善心肌炎预后，现有资料未显示激素治疗ICIs相关免疫不良反应会导致ICIs抗肿瘤疗效减弱。

对稳定的亚临床心肌损伤（cTn 保持相对稳定），糖皮质激素治疗的获益与风险尚不明确，推荐继续监测，部分患者可能并不发展为临床心肌炎。对不稳定的亚临床心肌损伤（cTn 进行性升高），推荐口服泼尼松1~2 mg/kg/d，5~7天后开始减量，首次减量25%~40%，以后每周减量一次，减量过程不宜短于4周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

对轻症型心肌炎推荐静脉注射甲基强的松龙1~2 mg/kg/d，或视情况口服等效泼尼松 5~7天（甲基强的松龙 4 mg=泼尼松 5 mg），病情改善后开始减量，每1~2周减量1次，减量过程不宜短于4~6周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基强的松龙（1 g/d）冲击治疗3~5天，病情改善后甲基强的松龙改为1~2 mg/kg/d（视情况缓慢过渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每1~2周减量1次，减量过程可能持续6~8周，甚至更长，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

在激素减量过程中，如心肌炎再次加重，可视情选择上调激素剂量或联合吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、英夫利昔单抗等其中1 种药物。此后激素减量过程中缩小相邻两次激素剂量梯度，延长相邻两次减量时间间隔。

糖皮质激素治疗期间需监测血糖水平，并采取适当措施预防深静脉血栓、骨质疏松、继发细菌、真菌、肺孢子虫肺炎等机会性感染；如需预防消化性溃疡，可使用H2受体拮抗剂和胃黏膜保护剂，除非患者存在急性胃黏膜病变、消化性溃疡等治疗性适应证，否则慎用质子泵抑制剂，因后者可能缩短患者生存期。

4.其他治疗方案的选择

除糖皮质激素外，其他可供选择的免疫调节治疗药物分为化学药物、生物制剂和免疫球蛋白等类，非药物治疗手段有血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗。

5.联合治疗方案推荐

除糖皮质激素外，尚无证据表明联合哪一类药物的疗效更优，因此选择联合药物时主要依据当地医疗机构的药物可及性和医生用药经验及判断。如果选择激素联合化学药物，不推荐同时服用MMF和他克莫司；如果选择激素联合2种生物制剂治疗，组合方式可以考虑 ATG（或阿仑单抗或阿巴西普）联合英夫利昔单抗。

轻症型心肌炎患者接受糖皮质激素常规剂量治疗3~5天后如病情无改善，推荐适当增加糖皮质激素剂量或增加一类其他药物（MMF或IVIG）。

轻症型心肌炎患者接受糖皮质激素常规剂量治疗后如病情恶化为重症型或危重型，推荐将激素调整为冲击剂量。

重症型心肌炎患者接受糖皮质激素冲击剂量治疗24小时后如病情无改善，推荐增加1~2类其他药物联合或序贯应用（1种化学药物或1种生物制剂+IVIG），ATG或阿仑单抗可能优于其他生物制剂。

危重型心肌炎患者接受糖皮质激素冲击治疗24 h后如病情无改善，推荐增加1~2类甚至3类其他治疗药物（1种化学物+1~2种生物制剂+IVIG），也可以考虑起始即选择糖皮质激素冲击剂量联合上述药物治疗。

危重型心肌炎如医疗机构条件许可且患者预期寿命较长，可以考虑联合血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗等措施。

再探讨：免疫检查点抑制剂是否安全？

PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的重要里程碑。目前，ICI单药或联合化疗已成为多种恶性肿瘤的一线或二线标准疗法。

ICI疗效显著，但免疫相关的不良事件（irAEs）不容忽视，如心肌炎这样的irAEs临床表现并不明显，但却是致命的。故了解这些不良事件是ICI临床应用的关键。

此前，范德比尔特大学癌症中心科学家开展了一项大型免疫检查点抑制剂评估研究，研究人员在世界卫生组织（WHO）数据库中检索了超过1600万份免疫检查点药物的不良反应报告，以寻找免疫检查点抑制剂相关的临床治疗数据；同时，还审查了七家免疫治疗研究最前沿的学术机构的治疗记录；此外，研究人员还对已经发表的免疫检查点药物试验进行了荟萃分析。阐述了免疫疗法中，药物毒性引起死亡的发生率和发生时间。

研究人员证实：尽管免疫检查点抑制剂治疗可能会引起严重的致死事件，但发生概率远远低于常见癌症疗法，如化疗、干细胞移植和复杂癌症手术的死亡率。

研究人员还指出，免疫检查点抑制剂更倾向于在治疗开始的早期出现致命性反应，平均时间为第15-40天，这主要取决于免疫检查点抑制剂的类型。研究强调，不同癌症类型，以及在不同的免疫检查点药物治疗下，患者发生致命毒性的概率和时间有所不同。

免疫检查点抑制剂发动免疫系统攻击癌细胞，但它们同时也可能对器官造成伤害，这些器官包括心脏、肺、肝和结肠等。而类固醇类药物能用来缓解由此引起的炎症，如：心肌炎、肺炎、肝炎和结肠炎等，并且通常十分有效。免疫治疗中，及时使用类固醇类药物辅助治疗至关重要。

免疫治疗死亡的患者，其中有部分并没有及时打电话报告他们的症状，而另外一些则是出现了难以诊断的异常症状。这导致这些患者并没能够及时接受类固醇类药物的治疗。

研究数据还显示，老年患者更容易出现致命毒性，尽管发生概率仍然十分低。研究人员强调，这不一定说明老年患者使用免疫检查点抑制剂会有更多的副作用，但是当老年患者出现药物毒性时，他们可能会有更多的并发症。

2009-2018年，在WHO药物警戒数据库超过1600多万份报告中，共发现了613例药物毒性致死事件。其中，心肌炎的死亡率最高，近40%出现这种副作用的患者最终死亡。

参考资料

中国肿瘤临床；肿瘤时间；VIP说；医世象等。免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识（2020版）[J]. 中国肿瘤临床，2020, 47(20): 1027-1038Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis .doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

来源：免疫时间

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