药咖访谈 | 执着务实，“晶”益求精 ——访中国药科大学张建军教授与高缘教授

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    近日，化学工业出版社出版了中国药科大学药学院张建军教授、中药学院高缘教授和钱帅副教授主编的《晶型药物研发理论与应用》一书，并入选了国家科学技术学术著作出版基金资助项目。

    张教授与高教授作为探秘药物晶型微观世界的先行者，总结了二十余年来丰富的一线晶型药物研发和评审经验，反复酝酿、精心编撰，形成了这一本集专业性、基础性、实用性、创新性于一体的书籍，以期将晶型药物研究中获得的经验分享给读者，共同探讨晶型药物研发领域的科学理论和实践。

    除张教授与高教授两位主编外，主编钱帅副教授是晶型药物研究领域的后起之秀，具有独特的创新理念，同时在晶型药物生物药剂学评价方面也有着丰富的研究经验；

    副主编魏元锋副教授在中药学及制剂晶体学领域浸心研究多年，将药物晶体学的研究从化药领域拓展到了中药领域；

    副主编衡伟利博士有着多年一线晶型药物研发经验，专注于晶型药物物化特性如机械性能、晶型转变等方面的研究。

    该书的编写还得到了国家药品监督管理局药品审评中心两位专家的支持，从药物审评角度为本书诸多章节的编写提供了指导。

    此外，还获得中国药科大学副校长、药学院院长郝海平教授，中药学院院长谭宁华教授等各位院领导的大力支持，同时也得到了美国明尼苏达大学药物晶体学专家Changquan Calvin Sun教授、香港中文大学物理药剂学专家Albert Chow教授以及中国药科大学副校长、天然药物化学家孔令义教授、药物化学家孙宏斌教授的大力推荐。

    这本书凝聚了张建军教授与高缘教授研究团队二十余年的晶型药物前沿基础研究与一线应用研发经验，理论分析深入浅出，实例典型丰富，是药物晶体学领域一部内容新颖、系统全面、实用性强的学术著作。

    全书创作历时五年，倾注了专家们的心血，除了沉甸甸的学术价值，也体现了科研工作者孜孜不倦、严谨求实、追求卓越的态度，传递了正能量。

        下面就请跟随小编一起走近晶型药物研发与应用，走近张建军教授与高缘教授研究团队👇👇👇......

张建军简介

    张建军，男，中国药科大学教授，博士生导师，国家药品监督管理局审评专家，2013年荣获“药明康德生命化学研究奖”。主要从事物理药剂学与药物晶体工程学领域的研究工作，在药物多晶型、共晶、共无定形等研究方面发表相关论文100余篇，获得国家科技重大专项、国家及江苏省自然科学基金等省部级以上项目资助数10项。

    此外，在创新药、仿制药制剂研发及一致性评价方面，主持了国内外60余项校企合作课题，涉及固体制剂、注射制剂、外用制剂、缓控释制剂等领域诸多剂型的制剂产品开发，在推动药物制剂技术创新和科技成果转化方面有着卓越的研发及产业化经验，获得6项一类新药临床批文和数十项药品注册批文；申请专利50余项，授权19项。

高缘简介

    高缘，女，香港中文大学博士，教授，博士生导师。国家药品监督管理局药品审评专家，获得“江苏省六大人才高峰”，“湖北省百人计划特聘专家”。主要从事中药物质基础与制剂现代化的研究工作，发表相关论文70余篇，担任Int J Pharm、Mol Pharm等多家国际期刊的审稿专家；获得国家科技重大专项、国家及江苏省自然科学基金等省部级以上项目资助10余项；主持十二五国家重大专项药物共晶技术创新项目；同时具有着丰富的中、西药生产研发经验，主持了20余项中西药制剂研发校企合作课题，在推动制剂技术产业化方面做出卓越的贡献；获授权专利近20项。

药物晶型知多少？

    在自然界中，一种物质能以多种不同的晶体结构存在并表现出不同的性质，如金刚石和石墨的化学成分都是碳，前者硬度大、透明、不导电，而后者硬度小、不透明、可导电。

    德国化学家Mitscherlich在1822年提出了多晶型的概念，但在药物领域并未引起人们的关注。直到20世纪60年代发现无味氯霉素多晶型存在显著口服药效差异后，药物晶型的研究才引起重视。

    在药物研发中，同一种药物也会因固化工艺及参数的不同获得不同的固体形态，而根据固体内部分子或原子排列的有序程度，通常分为晶态和无定形态。其中处于晶态的药物内部分子或原子呈周期性排列，而无定形态则呈短程有序、长程无序排列。

    晶态药物内部分子或原子可以具有多种排列规律，称作多晶型，而更广义的“多晶型”包括了无定形态和溶剂化物。溶剂化物又被称为假多晶型，其中溶剂分子以化学计量比或非化学计量比的方式掺入晶格中。当溶剂分子为水时称为水合物。若用非挥发性分子替代溶剂化物中溶剂分子，则称为共晶。当药物呈酸性或碱性时，可与合适的碱或酸成盐。

▲药物的固体形态分类

找准晶型，让品种“转危为安”

    对于处于不同晶型的固体药物，由于药物分子排列方式不同，其理化性质有可能存在较大差异，如溶解度、溶出度、稳定性、粉体学性质等，从而影响制剂工艺和药品质量，以及药物的临床疗效和安全性。

    雅培公司生产的利托那韦胶囊就是不同晶型导致疗效差异的典型案例，1996年雅培公司成功开发上市了HIV蛋白酶抑制剂利托那韦胶囊（商品名为Norvir），但在1998年发现该产品疗效不佳，从而不得不撤市，直接经济损失达几十亿美元。

    究其原因，原利托那韦晶型I在储存过程中会向热力学更稳定的新晶型（即晶型 II）转变，导致溶出度减慢，口服吸收降低。随后，研究人员通过改变制剂处方工艺重新申报注册更为稳定的利托那韦晶型II，新制剂于1999年再次上市，终于使该品种“转危为安”。可见药物晶型的研究及控制在药物研发过程中甚为重要。

▲张建军教授指导学生实验

晶型转变是喜是忧？

    在药物制剂的开发过程中，需要经历多步加工单元，如粉碎、制粒、干燥、压片、包衣等，这些工艺均可能引起药物的晶型转变，势必会影响到产品的开发及疗效，因此必须关注这一问题，以避免晶型转变带来的不利影响。

    ☑一方面，需要在制剂生产过程中通过粉末X-射线衍射、差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱法、拉曼光谱法、核磁共振法等技术手段对药物晶型进行监测；

    ☑另一方面，应从原料药晶型、辅料、包材、制剂工艺、储存条件等各个方面全面考虑，确保产品的安全性、有效性和质量可控性。

    具体来说，在原料药晶型的选择方面，为确保药物制剂的稳定性，一般优选热力学稳定的晶型作为优势晶型进行制剂开发。对于某些BCS II类或IV类水溶性差的药物，为满足溶出和体内吸收需要也可选择亚稳型或无定形作为优势晶型，并通过处方及制剂工艺优化，防止在生产与储存过程中向稳定型的转变。

    在制剂工艺的选择方面，可根据处方前研究的结果预测是否会发生制剂工艺诱导的晶型转变，并设计合理的制剂工艺避免这一转变的发生。对于温度或/和湿度敏感易转晶的药物，可选择干法制粒或粉末直接压片工艺；对于压力敏感易转晶的药物，可选择制备成胶囊剂或颗粒剂。对于具有互变体系的多晶型药物，制备工艺中温度应控制在相变温度以下。

▲高缘教授与学生进行交流

药物晶型专利保护势在必行

    作为一项核心技术指标，在药物研发过程中需对药物晶型进行专利保护，其重要性对原研企业和仿制药企业都不容忽视。对于原研药企业，通过申请晶型专利能够获得技术保护，延长专利保护期和相关药品的市场寿命，同时形成对仿制药企业的专利壁垒。

    例如：英国葛兰素史克公司的抗溃疡药雷尼替丁在晶型I专利到期后，又对晶型II进行了保护，延长了药品的生命周期，目前在世界范围内，雷尼替丁药物每年的销售额高达24亿英磅。而对于仿制药企业，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药企的专利屏障，在与其竞争中另辟蹊径，从而在市场中博取一席之地。药物晶型专利挑战成功的经典案例，不得不提国内药企深圳信立泰对阿斯利康公司替格瑞洛晶型专利的成功挑战，这意味着市场的二次分羹、重新布局。

    在进行药物晶型专利保护时，应该着重考虑内容的新颖性、创造性和充分公开。在谈及新颖性时，首先需要选择合适的手段对药物晶型进行确认，这既是药物晶体专利具备新颖性的最好体现，也是权利保护范围概括得当合理的必然要求。而X-射线衍射法则是对晶型进行确认的最重要表征手段。

    其次，专利申请需要明确晶型药物的创造性。不同晶型的药物，专利申请中必须突出预料不到的用途或效果，这种用途或效果可以与已知晶型的已知用途不同，或对已知效果有实质性地改进和提高。

    最后，专利说明书需要充分公开，判断的依据是以权力要求请求保护的技术方案为判断的出发点。权利要求书中的每一项技术方案都应当是从说明书公开的内容中得到或概括得到的，并且不能超出说明书公开的范围。说明书公开不充分是较为严重的一项缺陷，一般很难通过修改申请文件来克服。

    因此，在药物晶型专利的申请方面需做到新颖性突出、创造性显著、充分公开，必要时可寻求相关法律专家的协助。

产学研融合追赶先进步伐

    发达国家和全球先进的制药企业对药物晶型的研究投入十分巨大，不仅有先进的技术运用于晶型的制备、筛选、检测、评价，形成了完整的技术链，而且还制定了较为完备的晶型研发策略，并对药物晶型进行知识产权保护。

    我国对药物晶型的研究起步较晚，70年代初我国科研人员发现尼莫地平仿制片的临床疗效比原研进口片差3倍以上，深入研究才发现是因为使用了与原研不同晶型的原料药导致的溶出不合格。此后药品研发和管理机构也认识到药物晶型的重要性，在药品审评的诸多环节均有对药物晶型的规定和要求，以确保药品质量。

    目前，我国一些制药企业及研究机构也陆续建立了专门的晶型研究部门或平台，正逐渐完善晶型药物研发的产业技术链。张建军教授和高缘教授带领的科研团队拥有二十多年的药物制剂研发经验，同时在晶型药物的理论研究方面也取得了丰硕的科研成果，从实验室建立之初就将药物晶型作为实验室的特色研究方向，并坚持将晶体工程学基础研究与制剂应用研发相结合的发展模式。

    团队在这种模式下取得了丰硕成果和突破。在晶体工程学（包括多晶型、无定形、共晶、共无定形、液晶等）的基础研究方面，团队在晶体学及药剂学权威期刊Crystal Growth & Design、Molecular Pharmaceutics、International Journal of Pharmaceutics、Pharmaceutical Research等之中发表了几十篇高质量SCI论文，不仅改善了API的药学性质，如溶解溶出度、pH依赖性、机械性能等，而且还创造性地提出了共晶“Spring-hover”溶出模型、“多元接臂共晶”类新型共晶、基于金属-有机框架(MOF)的共晶新辅料、无定形药物凝胶化等诸多新理论。

    由于在药物晶体学领域的突破，张建军教授于2013年被授予药明康德生命化学研究奖（学者奖）。而在应用研发方面，团队在一类新药研发、仿制药研发及一致性评价等方面成功主持完成了60余项药品的研发及上市，其中开发的治疗心力衰竭的沙库比曲-缬沙坦钠片突破了诺华公司的晶型专利，广受业内关注和好评。此外，通过共晶技术在布洛芬掩味及抑制阿德福韦酯降解方面突破了原研公司的技术壁垒，同时申请了晶型相关专利保护。

    出于药学工作者的使命与担当，张教授和高教授将二十多年的晶型药物研发经验凝聚成了《晶型药物研发理论与应用》这一著作，编撰期间积极组织学术讨论会，多次为书中的某一个知识点展开激烈讨论，倾注了无数心血。

    他们的女儿也见证了本书的诞生过程，父母严谨、认真、热情的学术态度深深影响到了她，使她对学术产生了浓厚兴趣并顺利进入美国Smith College深造学习化学专业。这一份科研工作者的热情和担当，同样感染了课题组的研究生们，他们都是两位老师的孩子，都励志以两位老师为榜样，将这份担当薪火相传！未来，团队还将继续深化在药物晶型领域的研究，坚持基础研究与应用研发相结合的发展道路，进一步实现理论创新、技术突破及成果转化。

    在药物晶型研究方面，我国与国外发达国家的研究水平仍然存在一定的差距，但随着监管部门及药物工作者对晶型在药物研发中的日益重视，相信这一差距将会逐步缩小。同时，通过像张建军教授和高缘教授这样的专业团队对药物晶型的深入研究，也必将会提升我国在新药创制和高端制剂研发方面的飞速发展，为广大患者朋友带来福音。

♥寄语♥

    非常感谢《药学进展》编辑部及新媒体团队对我们的探访，你们对于晶型药物奥秘微观世界的兴趣，以及对我国晶型药物研发现状的关切，让我们再次感受到了作为药物工作者的责任感与使命感。

    《药学进展》作为一本反映药学科研领域新方法、新成果、新进展、新趋势的专业性科技期刊，已成为新药研发工作者最喜爱阅读的刊物之一，具有很高的业界影响力。在庚子鼠年新春来临之际，我们研究团队祝《药学进展》各位编辑同仁新年快乐，愿《药学进展》在新时代医药发展的浪潮中越办越好，走向辉煌！

——📝张建军教授和高缘教授团队寄语《药学进展》杂志

▲采访现场与签名赠书

▲张建军教授与高缘教授研究团队

（右起分别为魏元锋副教授、张建军教授、高缘教授、衡伟利博士、钱帅副教授）

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采访与撰稿 | 杨杉 

美编与排版 | 范香成

指导老师 | 杨臻峥

CPUap-访谈者/《药学进展》新媒体团队

关于药学进展

《药学进展》杂志是由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，月刊，80页，全彩印刷。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。

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