为什么连小孩子都不相信的“长生不老药”，大人们却信了？古代时，“长生不老”、“延年益寿”等都是“上层阶级”追求的终极目标，所以各种灵丹妙药应运而生；如今，生活水平提升，教育发展进步，各种“抗衰老”、“逆龄生长”宣称的食品、保健品层出不穷；但有点不可思议的是，在21世纪的今天，仍然有“长寿药”备受消费者追捧：2013年，哈佛大学一个研究团队发现了一种名为“β-烟酰胺单核苷酸（NMN）”的物质，宣称能够有效延长小白鼠的寿命，制造商们便从中发现商机，此后各种含有NMN成分的食用产品在国外及国内网站上卖得火热；2017年，富豪李嘉诚在服用美国公司ChromaDex一款含有NR（NMN的前体）的补充剂后表示“感觉回到20岁”，随即投资2500万美元；2019年，商界大佬潘石屹发微博亲证，吃了麻省理工学院研发的一款NMN产品后，指甲长得很快；除了富豪圈的大咖，还有学术圈的大咖也对NMN抗衰老的理念表示支持，其中不乏有诺贝尔得奖者……在这些权威人士的认证下，在那些顶流人群的推动下，NMN迅速成为了风靡市场的香饽饽，各大媒体平台争相报道，各大小型企业争相生产，于是像滚雪球一样越滚越大，NMN被传得神乎其神！为什么连小孩子都不相信的“长生不老药”，大人们却信了？Foodaily今天将带大家揭开NMN这一传奇的面纱！
被“神化”了的NMN其实也不过是人体中很常见的维生素B3（又名烟酰胺）的衍生物，学名为“烟酰胺腺嘌呤单核苷酸”，以两种形式——α和β——存在于部分水果蔬菜（花椰菜、卷心菜、牛油果、番茄）和禽肉（牛肉）中，而发挥生物活性作用的主要成分是β-NMN。当NMN被吸收入人体后，可以直接跨越细胞膜，通过线粒体等“能量加工器”转化为辅酶NAD+（氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），而这一辅酶参与了机体内几乎所有的生理反应，如能量生成、损伤修复、新陈代谢、组织再生等。图片来源：《NMN品类发展白皮书》 NAD+合成途径此外，研究表明，体内的NAD+会随着年龄的增长而逐渐减少，而直接补充这一辅酶又不易被人体吸收，所以，作为NAD+的前身——NMN既好吸收又可体外合成——成为了当之无愧的明星产品。
早在1904年，NAD+就在酿酒过程中被发现，因其在酵母细胞代谢过程中的关键作用——提供能量——而被不断探究。烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、NMN等NAD+前体在一次次实验中被挖掘出来，尤其是它们的抗衰老、延长寿命的作用成为了经久不衰的热门话题。1937年，生化学家ConradElvehjem利用烟酸治疗了狗的糙皮病，自此便开始应用在疾病治疗中；而它经过酰胺化便可成为烟酰胺，至今都活跃在各大品牌的美白护肤品中。1944年，烟酰胺核糖被发现能够促进流感嗜血杆菌的生长；60年后，它才作为NAD+的前体应用于抗衰老研究。2007年，美国爱荷华大学生物化学系教授CharlesBrenner发现了NMN延缓衰老的作用，此后对于NMN的研究就没有停止过步伐。2013年，哈佛大学医学院David Sinclair教授的团队分别对6个月大和22个月大的小鼠服用PBS（磷酸盐缓冲溶液，可作为安慰剂即没有治疗作用）和NMN，一周之后，他们发现22个月大的老鼠体内的NAD+和ATP的量有显著的上升，还有一些其他的衰老方面的生化指标也都有所逆转。[1]图片来源：文献[1] 图E：6个月和22个月大的老鼠分别使用PBS和NMN之后，体内的NAD+的含量变化；图I：6个月和22个月大的老鼠分别使用PBS和NMN之后，体内的ATP的含量变化
以上四种物质发挥作用的机制，均是在细胞内转化为NAD+之后，提高线粒体的活性，加速组织修复和再生，辅助机体新陈代谢，从而提高人体免疫力、延缓衰老。但是，相关研究表明，烟酸会引起皮肤潮红、肝脏毒性等不良反应，烟酰胺在体内逗留时间过短、药效发挥不充分，只有烟酰胺核糖和NMN不仅副作用少，还具有良好的口服生物利用性。因此，NMN和烟酰胺核糖更多地被运用于膳食补充剂等保健品中。Sirtuins家族共有7种蛋白，分别存在于细胞核、细胞质和线粒体中，各司其职。继20世纪70年代，遗传学专家Amar Klar博士发现了第一个SIR2蛋白之后，SIR3、SIR4、SIR5等其他蛋白被陆陆续续挖掘出来。随着科学家对这些蛋白的深入研究，它们的功效以及机制逐渐明了。有参与调控热量限制的SIR2，有加快细胞修复、降低细胞对氧化损伤敏感性的SIR6，还有限制肿瘤细胞生长发育的SIR7……而该蛋白的活化依赖的正是NAD+的催化作用，也可以说，NAD+发挥抗衰老的重要途径之一便是激活Sirtuins蛋白，使其调控细胞的新陈代谢以及基因的修复应激等过程。2019年，科罗拉多大学生理学系的一个团队开展了一项实验，分别把年轻老鼠和年老老鼠分成对照组和NMN组，结果得出不管是年轻还是年老的老鼠体内，补充了NMN之后SIR1蛋白的水平都有显著的提高。此外，通过比较主动脉中乙酰化NFκB/总NFκB（比值越高，SIR1活性越低）这一数值发现，补充NMN能有效降低老年老鼠组的这一数值，也就是说，能有效恢复老龄化主动脉的SIR1活性。[2]图片来源：文献[2] YC：年轻小鼠对照组；OC：年老小鼠对照组；YNNM：年轻小鼠NMN组；ONMN：年老小鼠NMN组：图A：SIRT1蛋白含量；图B：乙酰化NFκB/总NFκB比值变化
《Nature》杂志上曾发表过一篇文章，揭示了PARP酶对断裂的DNA进行修复的过程与分子机制，为癌细胞对抗癌药物产生耐药性提供了新的破解思路。而这个酶起效的重要底物之一就是NAD+。当NAD+水平下降时，PARP酶被迫与另外一个因子结合而失去修复DNA的作用；当NAD+水平上升时，PARP的修复作用才会恢复。2017年，哈佛大学医学院在《Science》杂志上发表一项研究，把22个月大的老鼠分成两组，同时暴露于辐射状态，一组作为对照组——不作治疗，一组作为实验组——腹腔注射NMN 500mg/kg/天，一周之后，注射NMN组的老鼠体内的NAD+水平明显升高，同时，PARP与另一因子的结合过程显著受到干扰。[3]图片来源：文献[3] 图D：暴露辐射的22个月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之后NAD+含量变化；图E：暴露辐射的22个月大的老鼠，腹腔注射PBS和NMN之后结合物的浓度变化
提到“新陈代谢”一词，想必大家都不会陌生，减肥、美容、康复、祛痘、抗衰老等各个过程中都会涉及到。俗话说，旧的不去，新的不来，只有把那些失效的、功能减退的、衰老的东西从体内排出，才能促使全新的、功能健全的、活性的物质生成，而这种不断进行的物质交换和代谢平衡，恰是维持生命的关键环节，也是保持体重的本质所在。2017年，新南威尔士大学的一支团队以遗传性肥胖的小鼠为研究对象，分别给予NMN和运动，结果显示两者均能减少体重，改善葡萄糖耐受性和线粒体功能；但是，NMN在肝脏的脂肪分解代谢和合成代谢上比运动更有效。[4]2019年，马里兰大学向老鼠注射NMN，发现能促进老鼠大脑的海马体中的线粒体NAD+水平增加，促使脑组织的能量分子ATP上升，提高线粒体中抗氧化酶的活性，提高机体能量代谢。[5]图片来源：文献[5] 图C：注射NMN后老鼠大脑的海马体中的线粒体NAD+水平变化；图E：射NMN后老鼠大脑的海马体中的线粒体ATP水平变化随着久坐式工作及西餐式饮食的流行，肥胖成为了新一代人群的象征，可怕的是，脂肪不仅会堆积在皮下及内脏器官，还会在血管壁内沉积，从而导致一系列的血管疾病。此外，年龄的增长又会让血管逐渐丧失弹性和柔软性，干巴巴的血管无法有效搬运氧气和二氧化碳、营养物质和代谢废物等，使人体的组织器官如同一潭死水，失去活力。人体最重要的两大器官——心和脑——失去了血液的供应，就像鱼儿离开了水，人体的健康失去了保障。2018年，哈佛大学医学院DavidSinclair教授率领团队，对18个月大的老鼠喂服NMN持续2个月，发现这批老鼠的毛细血管的数量和密度恢复到了年轻小鼠的水平，而且运动耐力提升58-80%。[6]图片来源：文献[6] 在低强度和高强度运动试验下，喂服NMN的小鼠的运动耐力的变化
另外有研究表明，腹腔内注射NMN，不仅能防止缺血期间心脏中NAD+的减少，保护心脏免受缺血/再灌注损伤（可以理解为给一个饿极了的人吃大鱼大肉，反而会对本就脆弱的胃肠道增加更大的负担）；还能减轻大脑微血管内皮细胞的氧化应激，保护血管内皮的功能。[7,8]通俗而言，胰岛素抵抗就意味着机体对胰岛素的敏感性低，这些胰岛素就失去了效果；当人体摄入葡萄糖时，没有足够有效的胰岛素去降低血糖，就会导致糖尿病。华盛顿大学医学院的Kelly L.Stromsdorfer博士发现肥胖小鼠和老年小鼠体内的NAD+水平下降，与器官的胰岛素抵抗相关。他们建立胰岛素抵抗的小鼠模型，通过在饮用水中注射NMN喂养小鼠，发现其体内的血糖水平明显下降。[9]图片来源：文献[9] 图B：NMN喂养之后的小鼠体内NAD+的含量变化；图C：注射NMN之后小鼠体内血糖水平随时间的变化
随着年龄的增长，不仅人体的外貌出现衰老，体内的脏器也会功能减退。衰老永远不会缺席，却可以迟到。通过人为的补充营养或良好的生活习惯，可以有效较少衰老因素的堆积，从而延缓衰老的进程。2016年，华盛顿大学开展了一项长期试验——将口服12个月NMN和正常衰老的小鼠对比，发现口服组能有效消除各种与衰老相关的生理衰退，如体重增加、代谢降低、体力不足、视力减退、免疫力低、骨密度下降等，且没有毒副作用。[10]图片来源：文献[10] 红色代表口服NMN组；图F：骨密度
随着科学技术的发展，NMN原料的生产方式在不断进步。最原始的就是发酵法，就像酿酒的过程，让微生物慢慢地进行合成反应，但是这种方式可控性很差，效率低，成本高，不利于工业化生产。进一步是化学合成法，不同的化合物以各种有机溶剂为媒介发生反应，相比发酵法，这一方式简单、成本低，但是在中国一般不予批准利用化学合成工艺获得的纯化合物。最安全、最高效的就是生物酶催化法，利用酶的催化作用，将生物合成反应进行彻底，提高原料的纯度，另外酶的定向进化技术又加速了反应，提升了效率。在此法基础上，科学家又应用了酶定向进化技术，极大地提升了生产效率与产品品质。考虑到食品安全的问题，在生产过程中，除了原料外，辅料等加工助剂都需要符合美国药典-国家处方局或者欧洲药典或者FDA非活性成分指南等文献的规定和标准。另外，产品的包装如胶囊壳也必须要保证其安全性和适用性。当然，不同国家的生产要求也不同，英国有《食品安全全球标准》、欧洲有欧盟动物源性产品注册、美国有《动态药品生产管理规范》等认证，进口到国内，还需要得到《食品安全国家标准保健食品》的认证。目前市场上的 NMN 制剂分为单方制剂和复配制剂两种，剂型以片剂、胶囊剂为主，也有粉剂和舌下含片。Prohealth自1988年成立以来，一直努力帮助人们变得健康，目前旗下的ProHealth Longevity根据历年来的科学研究结果，致力于用最优质的原材料打造出最符合质量标准的NMN产品，延缓人们的衰老。该产品通常有粉末、缓释片、锭剂和胶囊四种形式，其中有款最新的延迟释放抗酸胶囊获得了专利，可以保护NMN免受胃酸的侵害，直接护送到小肠被吸收。DoubleWood将NMN制成胶囊形式，建议每天的剂量为250-500mg。NMN吸收速度非常快，半衰期短，如果要在一天中尽可能多的时间内保持较高的NAD +水平，建议上下午各一粒；如果要服用更高的剂量，可以早上服用一粒125毫克的胶囊，然后根据总剂量继续每1-3小时再服用一粒额外的胶囊。图片来源：doublewoodsupplements
AliveByNature主要有脂质体舌下凝胶、舌下含服粉末或片剂、经皮的乳液或精华素以及鼻内喷剂四种形式。其中，脂质体由磷脂组成，能和细胞膜充分地结合在一起，促进营养物质的吸收；另外，脂质体还有延缓释放的特点，延长活性物质的生物利用时间，而且，它直接从舌下的淋巴管等途径直接吸收入血液，绕过胃肠道而充分发挥药效。而鼻内喷剂是将NAD+直接递送到大脑的最有效、最迅速的方法，绕过血脑屏障减少全身不良反应，局部用药可减少药物剂量。
当下，NMN逐渐进入中国消费者的视线，成为中国主流电商平台上常见的营养补充剂，但消费者们仍然普遍缺乏相关专业知识，尚难辨别NMN产品优劣，并对其功效认识不完全。去年10月，艾瑞咨询公司对1220个日常拥有服用保健品习惯的人群进行调查，发现其中有30.3%的人服用过NMN保健品。虽然NMN在国外已有长达两个世纪的历史，但是真正在国内打开市场也就在近几年。在369个服用NMN保健品的人群中，有将近一半的人是在近一年内接触到NMN产品的。注：2020年5-9月“NMN”天猫搜索人气；数据来源：艾瑞咨询
在绝大多数人的认知里，NMN最主要的功效就是增强免疫力和改善睡眠，其实，这只是冰山一角，可见，消费群体对于NMN的了解不够充分，但是有78.5%的消费者愿意进一步了解。除此以外，受访者对产品的价格有很大的包容性，平均价格接受值在1511.9元，这或许和他们服用NMN产品之后达到的功效相关。而在服用NMN成分的保健品后，受访者感到最明显的效果是精神状态变好和精力旺盛，其次是皮肤紧致有光泽，再次是睡眠质量的提高，当然，还有少数人觉得视力、记忆力、食欲都有所改善。注：2020 年受访消费者 NMN 成分保健品使用效果；数据来源：艾瑞咨询
2、主要依赖跨境电商进入国内市场，标准质量参差不齐因NMN在国内尚不可用于食品生产，所以当下国内市场上，众多品牌的NMN产品主要靠境外制造并通过跨境电商进入国内市场到达消费端。由于各出口国的相关管理制度不同，使NMN类产品的管理类别、定义和产品标准等差异非常大，例如在日本是普通食品，在美国属于膳食补充剂，在加拿大是天然健康产品，在欧盟是食品补充剂，在澳洲是补充药品等。不过，产品的安全与品质首先决定于NMN原料的质量。目前，中国是世界上最主要的NMN原料生产国，但是尚无公开发布的NMN原料标准，原料生产企业执行的都是自己的企业标准，这样势必造成 NMN原料的关键指标甚至安全性指标参差不齐的现状。可见，为促进NMN品类产品行业的健康发展，建立NMN原料的行业标准势在必行。综上所述，NMN在中国的市场虽处于起步阶段，却仍有潜在的消费群体和较大的销售空间待发掘。
经过数十年的科学研究，NMN与促进新陈代谢、改善血管功能、防止骨密度下降等相关，但这些都是基于动物实验，尚不能照搬到人体，功效、合适剂量、不良反应、疗程等都是一个未知数。目前公开的人体临床试验仅一项，为2019年日本庆应大学开展的非随机试验，招募10个健康人，分别给予100mg，250mg和500mg的NMN，以每次服用5min后体内NMN的浓度为终点目标。结果显示，NMN在体内很快就被代谢掉，且没有引起任何不良反应。[11]虽然结果很好看，但是样本量太少，而且没有其他的临床试验加以佐证，未来还需要投入更多的精力开展相关人体试验。据报道，广州体育学院已成立一个关于运动联合NMN营养敢于对中老年人糖尿病前期患者的作用效果的国家重点专项，目前正在大力开展中。相信在不久的将来，NMN保健产品将拥有更加严谨科学的依据，为消费者人身安全权益争取保障。除此以外，NMN的市场需求量暴涨，很多小型企业哪怕没有任何营养补充剂基础业务，也都争相投入资金，以牟取可观利益。再加上媒体流量的大肆宣扬，消费者对产品认知的欠全，行政管理的缺失，国内的NMN产品价格差异大、质量参差不齐，存在一定的市场混乱风险和消费者安全风险。综上，即便NMN的发展空间很大，但想要快速又稳定地立足市场，必须严格规范生产条件，比如对原料进行毒理学评价和安全性评估、严禁使用国家明令禁止的成分等；还需要建立规范，不管是进口、上架，还是宣传、销售等。参考文献：
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[3]Li J, Bonkowski M S, Moniot S,et al. A conserved NAD(+) binding pocket that regulates protein-proteininteractions during aging[J]. Science, 2017,355(6331):1312-1317.
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[11]Irie J, Inagaki E, Fujita M, etal. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinicalparameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men[J].Endocr J, 2020,67(2):153-160.
[12] NMN品类发展白皮书，庶正康讯 X 天猫国际，2020年11月.
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