天士力明星中药遭“造假”举报幕后
借助在FDA 临床试验的东风，天士力的复方丹参滴丸在国内销量增长迅速，股票市值也不断飙升。但在美国试验的胶囊，与国内的滴丸是两种剂型。（视觉中国/图）
复方丹参滴丸一直被视为“中药国际化标杆”，但从“副作用严重”到“FDA申报造假”，多年来，复方丹参滴丸不乏争议与质疑。
有研究称，“复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛临床研究的方法学和报告质量尚低，还不能为临床应用提供可靠的依据。”
虽无明显危害，但复方丹参滴丸的“聚乙二醇6000”摄入量处于WHO规定的临界值，恐不利FDA审查。
文 ▏南方周末记者 马肃平 袁端端
南方周末实习生 李佳蔚 万晓华
中成药复方丹参滴丸，突然成了网络热词。
“别再讨论这个话题了，没有实际意义。”国家食药监总局一直属单位的领导拒绝谈论。
“不想被卷入其中。”连日来，南方周末记者联系了多位中医药领域及临床研究的业内人士，几乎都遭婉拒。
争论始于2016年12月9日。曾长期担任天士力制药集团股份有限公司（以下简称天士力）技术顾问的祝国光，在科学网个人博客上发文，炮轰天士力的“拳头”产品复方丹参滴丸在美国临床试验造假。
“天士力在中国境内宣传‘复方丹参滴丸’正在美国FDA申请，而真正在美国申请的药是‘丹通尼克胶囊’。从药学上看，这是两种不同的药。”在《天士力公司在美国临床试验上的骗局》一文中，祝国光直言，天士力此举是利用信息不对称，通过不断虚假宣传做大销售，并企图在股市上大肆圈钱。
举报内容发布，正值复方丹参滴丸完成FDA三期临床工作、等待试验数据揭晓的关键时刻。12月12日和13日，天士力先后发布两份澄清公告，称祝国光所发表的文章“内容严重不实”。不仅如此，公告还直指祝国光动机不纯，“祝国光在公司技术顾问一职合同到期终止后，多次索要不当费用未达到目的。”
“我有没有要钱？我拒绝回答。”远居芬兰的祝国光告诉南方周末记者，天士力是在故意搅浑问题，“我揭露的问题是不是事实？”
启程入美20年，复方丹参滴丸一直被视为“中药国际化标杆”，在国内也已连续13年问鼎中成药单品年销量冠军，2015年销量突破33亿元。不过，从“副作用严重”到“FDA申报造假”，多年来，复方丹参滴丸不乏争议与质疑。在祝国光和天士力的这场“罗生门”中，究竟谁在撒谎？抛开各方的动机和背后的利益，复方丹参滴丸究竟能不能安全服用，这或许才是百万用药人最关心的问题。
按照祝国光的说法，举报源于2015年4月几位美国博士发来的邮件。邮件的焦点，是中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼在博鳌亚洲论坛上的发言内容。
“我们在美国做的一个药复方丹参滴丸，治疗冠心病，现在做了三期临床了，效果非常好。”张伯礼的“外行话”，让祝国光吃惊——随机双盲的三期临床试验，结果尚未揭盲，何以能预见效果非常好？他随即登录美国国立卫生研究院（NIH）的“临床试验网”查询，这才发现，天士力在FDA申请的是“丹通尼克胶囊”（Dantonic）。但南方周末记者发现，该胶囊名称后注明其他名称，包括复方丹参滴丸的英文直译（Compound Danshen Dripping Pills），表明两者是同一药品。
滴丸和胶囊的制造工艺、CGMP（现行药品生产管理规范）不同，制药中最为核心的CMC文件（生产工艺、杂质研究、质量研究、稳定性研究等药学研究资料）也完全不一样。“你用胶囊做了，出来的数据就只能说明胶囊，就不能在国内说是滴丸，反之也一样。”祝国光说，这是药法上最简单的ABC。
“无论是中国还是美国，未经主管部门批准擅自改动剂型，都属违法行为。”一位要求匿名的中国工程院院士说。以国内的《药品注册管理办法》为例，中药被分为9类，其中第8类为“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”。如果“丹通尼克胶囊”回国注册，需按新药申请程序申报。
对于将滴丸装在胶囊中进行FDA的注册研究，天士力的解释是“西方患者的用药习惯以及开展临床研究的盲法要求”。
“安慰剂也能做成滴丸，为什么非要用胶囊呢？”多位专家认为，盲法要求的理由很牵强。
南方周末记者在“临床试验网”上搜索发现，2015年3月，天士力提交了一项“复方丹参滴丸改善糖尿病微血管并发症”的临床试验。试验中，安慰剂和样品都是滴丸的形式。也就是说，滴丸并不一定要装在胶囊壳里。
那么，复方丹参滴丸为何要改变剂型？对于天士力的动机，祝国光归因为一种叫做“聚乙二醇6000”（以下简称PEG6000）的物质。世界卫生组织（WHO）规定，聚乙二醇可接受的每日剂量最高为每千克体重10毫克。根据天士力公开的专利信息，每颗滴丸含有20毫克的PEG6000，每日服用30颗，体重60kg的患者如果长期服用，摄入量就将处于临界值。
“如果直接拿去FDA做试验，FDA肯定会指出这个致命点，而胶囊剂就没有这么高的含量。”祝国光说。
不过南方周末记者发现，WHO的限量，只是聚乙二醇作为食品添加剂的每日用量。事实上，聚乙二醇作为常见的药用辅料，在多种剂型中广泛应用。FDA辅料限度数据库显示：目前的上市产品中，PEG6000的最大日剂量达到了462.5毫克。
“通常而言，聚乙二醇对人体无毒无害，亦无致畸、致癌和基因突变等副作用，人体也不吸收这种药用辅料。”美国化学博士、前梯瓦制药北美研发中心的一位专家分析，由于美国没有滴丸这一剂型，为了适应美国患者的用药习惯，或许才是改变剂型的原因。
在祝国光看来，天士力勇闯FDA关，不过是利用FDA的金字招牌当作营销噱头，真正在意的还是国内市场。
现代中药国际化产学研联盟启动暨复方丹参滴丸美国FDA二期临床试验结果报告会现场。（网络/图）
2010年8月7日，在极具象征意味的北京钓鱼台国宾馆，天士力高调举行了“复方丹参滴丸FDA二期临床试验结果报告会”。会议由天津市政府、原国家卫生部主办。现场院士、官员云集。会议宣布，复方丹参滴丸成为我国第一例圆满完成FDA二期临床试验、“确证其安全、有效”的中成药。
2012年，在天津举行的“中国医药企业家年会”上，天士力总裁闫希军再次强调了复方丹参滴丸二期临床的效果，甚至称“美国FDA官员开玩笑说，这个产品已经是药了”。
这样的说法，遭到了前述院士的驳斥：“二期临床试验，只是为了初步判断药品能否进入三期临床，本身并不能得出药品安全有效与否的结论。”
天士力高调的宣传，还出现在2015年的博鳌亚洲论坛上。参与复方丹参滴丸研究的中国中医科学院院长张伯礼称：“我们在美国做的复方丹参滴丸，治疗冠心病，现在做三期临床了，效果非常好。”
“一个多中心的随机双盲对照研究，在揭盲之前，没人知道谁服用了真药，谁服用了安慰剂。提前预知结果根本不可能。”中国中医科学院的一位专家质疑。
“纯粹是在欺骗！彩票还没摇号，你就宣称自己中了几亿大奖，可能吗？”前述院士评价。
不过单从资本角度而言，打着FDA金字招牌瞄准国内市场的模式，显然奏效。
2002年上市后，天士力的股价始终在低位徘徊，即便是2006年的大牛市也未能真正托起它的身价。转折恰恰来自于2006年之后，当所有人都扼腕于股市急转直下时，天士力却逆势上涨。彼时，FDA批准了复方丹参滴丸进入二期临床试验。
2010年8月，闫希军对外披露，天士力在未来两年内，将在全球建立50-70个临床试验中心，完成FDA三期临床试验。他乐观地预计，三年后，复方丹参滴丸就将以药品身份在美国及全球上市。话音刚落，天士力就迎来了它在股市的小高潮。
2013年中，天士力的市值一度突破500亿元，被称为当时医药股市值第二大股。
这一切都是以“滴丸”身份宣传的。有业内人士推断，滴丸是天士力的独家剂型，但国内有数百家复方丹参片（胶囊）剂型的生产厂家，一旦被发现天士力在国外是胶囊剂型，国内的宣传就难以奏效了，“天士力的成功不想让其他剂型搭顺风车。”
不过，与高调的“宣传攻势”相比，天士力在临床试验数据的公开上却异常低调。从1996年申报FDA至今，天士力没有公布临床试验的具体数据，亦没有形成文章在期刊上发表。
在“临床试验网”上，有关复方丹参滴丸临床试验的信息只有五条。点击查看二期临床试验——“多中心治疗慢性稳定性心绞痛的Ⅱ期研究”，网站信息显示：没有发布研究结果。看起来，这更像是个粗略的提纲。
“天士力究竟是否公布了临床试验的数据，还是公布在了内部期刊上，外界无法看到？”前述院士疑惑，二期临床试验结束至今已近七年，他依然没有查到任何数据。按照学术界的惯例，临床试验的数据虽不强制要求公开，但通常不会保密。没有数据说话，任何宣传都显得空洞无力。
就连祝国光也觉得奇怪。一次，天士力总裁闫希军曾提起：“二期临床试验的成果有500页，一会儿给你看看。”
“二期的报告和论文发表了？你先别给我看其他东西。”祝国光说。但此后，事情便没了动静。祝国光也曾多次向闫希军打听二期临床试验的相关情况，但对方以内部事务为由，阻止了他的询问。
FDA新闻官葛洛瑞·桑切斯告诉南方周末记者，任何还未通过FDA注册审批的药品，其工艺档案信息的所有权归属于研发企业。因此，包括复方丹参滴丸临床试验数据在内的信息，FDA不会披露。
2016年3月“两会”期间，闫希军透露，复方丹参滴丸已完成全部临床工作，进入COV（临床中心关闭访查）阶段，临床试验结果尚需等待数据库锁定、数据分析完成、分析结果揭盲后形成临床试验总结报告。
有业内人士分析，3月完成主要终点的收集后，原则上还有两周的停药观察期。电子数据采集时代，数据清理和锁定花费的时间要远小于纸质的时代。9个月过去了，还没得出初步结果，“临床数据可能并不理想”。
前述院士亦不看好三期临床的前景。他介绍，药品如果未能通过FDA的注册审批，通常会有两种处理方式：一是将结果公之于众，另一种则是药企内部消化消息、无限期拖延，最后不了了之，“不知复方丹参滴丸是否属于这种情况。”
对此，天士力品牌中心负责人表示：2017年1月底之前，公司对于复方丹参滴丸三期临床的揭盲可能会有统一的说法。
事实上，这已不是复方丹参滴丸头一次遭遇质疑。
2008年末，中国工程院院士李连达的研究小组被举报有“学术造假”行为。媒体报道称，李连达被指学术造假的根本原因在于，他即将公布的一项研究成果表明：复方丹参滴丸副作用严重。
有意思的是，当时举报李连达的，正是祝国光。那时，他与天士力的关系甚密，不仅是天士力的高级顾问，还和闫希军合著了《复方丹参滴丸百问百答》；在荷兰成立的欧洲中药商会中，他和闫希军共同担任副理事长。当时更有传言，在天士力和荷兰神州合作的CMC Tasly Group BV公司中，祝国光是独立董事。
兜兜转转，昔日的伙伴，这一次却从内部反水。不同寻常的举动，也引发了外界的猜测。
“我为什么离开天士力？你最好别问这个问题。”祝国光拒绝回答。他只是称，从二期临床试验设计开始，天士力就将其排除在外，并向他断绝了所有复方丹参滴丸的申报资料。尽管如此，他还是一再强调，复方丹参滴丸本身是个“好药”。
2008年上半年，李连达的一项研究表明，复方丹参滴丸的有效成分低，不良反应率达3.1%，且未做长期毒性试验，会引发肠胃道反应、休克、尿血等不良反应。
3.1%这一数字，正源于祝国光主编的《丹参临床研究》。书中提到，“根据所有能收集到的文献，对其副作用做一总结。有明确记载报道副作用66篇，总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例，占3.11%。”
消息一出，舆论开始质疑复方丹参滴丸的安全性、有效性。天士力的股票甚至一度停牌。
在闫希军提交的《天士力药业集团公司文件》中，有这样一段记录：“天士力集团迅速将情况上报天津市委市政府……天津市委副书记、市长先后多次召集常务副市长、宣传部长、经委、药监及相关部门召开会议，研究制定控制事态发展的措施。”
很快，天津市药监局就做出了回应，用“不良反应人数／服药人次数”，计算出复方丹参滴丸的不良反应发生率约为1/14万。不过，在业内人士指出正确的计算方法为“不良反应人数／服药人数”后，天津市药监局撤销了上述声明。
对于3.11%的不良反应发生率，时任天士力总经理李文坚持认为，李连达是在“偷换概念”：“161人出现不良反应，是我们公司过去14年在66篇论文中收集的样本，并不是一年得来的，不能由此得出这样的结论。”
天士力在公告中也表示，复方丹参滴丸上市20年来，国内外数百名专家先后完成了大量的科学研究和临床验证，证明疗效确切，使用安全。但天士力并未在公开渠道公布过确切的不良反应发生率。
最近几年，祝国光在进行Meta分析（对同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法）时发现：将复方丹参滴丸作为研究对象、复方丹参片作为对照组的论文，结果大多为阳性，比例悬殊。
“当时的文章，有多大比例受到了天士力的资金支持？客观性如何保证？”祝国光称，天士力在这方面的资金投入较大。他开始反思：如今大多数的正规期刊，在论文发表时都会注明利益相关方，而这正是他和天士力当时所忽视的。
南方周末记者查阅了多篇复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的论文，发现符合大组病例、随机分组、双盲对照的高质量文献很少。反倒是最近几年，有多篇论文提到，“复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛临床研究的方法学和报告质量尚低，还不能为临床应用提供可靠的依据。”
2016年，中国中医科学院等四家科研机构的一篇论文《复方丹参滴丸不良反应分析》，检索了2009-2015年有关复方丹参滴丸不良反应的报道。结果发现：单用复方丹参滴丸发生不良反应122例（占5.82%）；复方丹参滴丸联合应用西药发生不良反应163例（占7.17%）。其不良反应表现复杂多样，主要为胃肠道反应、头痛和出血等。大部分不良反应为病人可耐受的轻微损伤，出血等少部分不良反应需要停药对症处理。
“目前，国内药品真实的不良反应发生率存疑。”前述院士透露，某地一旦出现严重的不良反应，药企的习惯做法是派遣“救火队”带钱私了；不少基层医院也选择瞒报，一是生怕患者揪着医院不放，二是害怕上级机构追责。
南方周末记者向天士力发函，询问复方丹参滴丸确切的不良反应发生率，品牌中心负责人表示，专业问题需要相关的技术部门解答。
如今，外界都盼望复方丹参滴丸三期临床试验的结果能够尽快公布。“只要结果不公布，任何揣测都是徒劳。”前述院士说。
（本文首发于南方周末网12月22日，原标题为《在美临床报告不明，副作用不清：天士力明星中药再起罗生门》）
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（视觉：万晓华）
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