胃癌治疗药物研究进展（2018）

题记

胃癌，是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率均较为靠前；由于其早诊率低，大多数患者早期缺乏明显的临床症状，诊断时往往已处于疾病中晚期，失去了手术治疗的机会；化疗虽可在一定程度上延长其生存期，但大多数化疗疗效局限且维持时间短，中位生存期与2年生存率都很让人无奈，故胃癌相关治疗药物的开发，迫在眉睫。

1国家癌症中心发布数据（2018）

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。数据显示，胃癌在中国男性和女性的恶性肿瘤发病构成比中分别居第2位和第4位，死亡构成比中居第3位和第2位；我国胃癌发病率、死亡率由高到低依次为中、东、西部地区；不良饮食结构、不健康的生活饮食习惯、慢性幽门螺旋杄菌感染可能是胃癌高发的危险因素；我国辽东半岛、山东半岛、长江三角洲、太行山脉和甘肃等地是胃癌高发区巧；中部地区胃癌发病、死亡率较高，这与胃癌高发区的分布有一定关系。

图 1  全国发病率前5为癌症

2胃癌治疗指南

对于《胃癌治疗指南》，日本做的不错，目前已更新至第5版。第5版指南由三部分构成：第一部分为指南的构成和制定的基本方针以及使用方法；第二部分为治疗方法及其适应证，如手术、内镜切除、化学治疗、术后辅助化疗、缓和护理、术后路径化管理、随诊；第三部分为临床问题和解说以及日本胃癌学会全国登记资料。这里摘取部分重要内容，如图2。

图 2  日常诊疗推荐的治疗方针选择流程图

☆不可切除进展期胃癌、复发癌的化学治疗

目前，对于不可切除的进展期胃癌、复发癌，临床能够实现高的肿瘤缩小率，但通过化学治疗仍很难完全治愈。据国内外的临床试验报道，患者的中位生存时间为6～14个月。改善临床症状、延迟复发时间及延长生存时间是应直接面对的治疗目标。

主要用于化疗的药物是氟尿嘧啶(5-FU)、左旋亚叶酸钙、替吉奥(S-1)、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、纳武单抗；以上为临床试验验证的药物。

不可切除胃癌、复发癌的一次化疗，联合曲妥珠单抗的化学治疗已被作为 HER-2 阳性胃癌的标准治疗，所以强烈推荐在一次治疗前进行HER-2 检测。HER-2检测的方法包括免疫组织化学检测、原位杂交等方法。

图3  具有附加条件的推荐的化疗方案

3疾病相关靶点

☆~HER-2

人类表皮生长因子受体(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白质，包括HER-1(EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多种细胞表面，其过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性，研究显示胃癌HER-2阳性率约为15%～45%。

HER-2有多种配体，包括表皮生长因子(EGF)，肝素结合表皮生长因子，细胞转化生长因子-β(β-TGF)，双向调节因子(Amphiregulin)等。HER-2单体无活性，必须形成二聚体才能产生活化信号。当细胞用EGF处理后，HER-2和EGFR(表皮生长因子受体)在功能上相关，起反式激活作用。EGF与EGFR/HER-2异源二聚体结合较与EGFR同源二聚体结合具有更高的亲和力，且异源二聚体较同源二聚体对正常和肿瘤细胞都有更大的刺激生长活性。HER单体与相应配体结合后，导致各家族成员间通过磷酸化作用形成具有活性的同源二聚体或异源二聚体，随后级联激活HER-2基因的信号传导，包括ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK 3、src和磷脂酶C-r等多种途径,从而对细胞骨架的重建、细胞运动、细胞间黏附、蛋白酶表达与激活产生多效性影响。

图 4  HER-2靶点通路

☆~PD-1

程序性死亡分子-1(PD-1)，为T细胞表面的主要抑制性分子；其配体包括PD-L1和PD-L2，PD-L1与其T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞PD-L1的表达，干扰素γ可以上调其表达，在细胞及动物实验中均证实PD-L1的表达有利于肿瘤的发生和发展，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-L1 在广泛的癌细胞和肿瘤浸润免疫细胞表达上调，抗原提呈细胞(APCs)及肿瘤细胞表达的PD-L1均可经PD-1/PD-L1信号通路抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，下调T细胞介导的肿瘤免疫应答。

图 5  免疫检查点及抑制剂作用示意图

4部分胃癌上市药物（1995~至今）

从经典的多西他赛、卡培他滨，到HER-2代表性药物曲妥珠单抗，再到近些年火热的PD-1纳武单抗，再再到我国国内上市的阿帕替尼，胃癌相关治疗药物在不断的更新当中，其上市药物详情，见表1。

5代表药物介绍

☆~阿帕替尼

简介：甲磺酸阿帕替尼，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性地抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成；最初由美国Advenchen Laboratories首次合成，之后由江苏恒瑞医药开发，研发代码YN-968D1，2014年10月17日获中国CFDA批准上市，商品名为艾坦®，适用于转移性胃癌的治疗；艾坦®为口服片剂，含250 mg、375 mg或425 mg阿帕替尼；推荐剂量为每次850 mg，每日1次。

☆☆~合成路线如下：

☆☆~重要注册时间点：

☆☆~上市后续胃癌相关临床进展

6胃癌相关~NDA&BLA的品种

通过数据库查询，当前处于NDA状态的用于胃癌治疗的药物为大冢制药的Emitefur,以及国内制药企业和记黄埔的呋喹替尼；处于BLA状态的药物为沈阳三生的品种“302”、以及江苏恒瑞的PD-1相关品种Camrelizumab，详情见表4。

☆~两个处于NDA状态的化药结构

7胃癌相关~3期临床药物

当前，处于3期临床状态、用于胃癌治疗的相关药物情况，详情见表5，总的来说，靶点的分布、研发公司的分布，还是比较分散的，并未出现一家独大的现象。

参考：

1. 药渡数据

2. CNKI数据

3. 国家癌症中心数据

4. 日本《胃癌治疗指南》（第5版）

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