抗丙肝药吉一代~吉四代中的制剂学问题浅析

丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，HCV感染所致的丙型肝炎慢性化率高达75%～85%，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对人类的健康和生命构成了极大威胁。丙型肝炎病毒可分成6个基因型，用数字1-6表示。每个基因型又用英文字母进一步细分为不同的亚型，如1a，1b，2a，2b，3a，3b型等。在我国流行的丙型肝炎病毒主要是1b型，约有56.8%的患者感染1b型丙型肝炎病毒。

针对HCV,吉利德公司创新开发上市了一款新的化合物分子索非布韦，为HCV的彻底治愈带了革命性的变化，而且以索非布韦为基础，将此类药物不断的更新换代，到目前为止，以索非布韦为吉一代开始，已经发展更新到了吉四代，满足不同基因型的HCV感染患者的治疗。

吉一代到吉四代具体药物组成和批准时间如下：

1吉一代到吉四代涉及的四个化合物作用机制

HCV 是正链 RNA 病毒，基因组由约 9600个核苷酸组成，包括一个5’端非编码区即核糖体进入序列（IRES）、一个阅读框（ORF）和一个 3’端非编码区。HCV 基因组含 10 个基因组，表达产生 10 个结构蛋白（核心蛋白、包膜蛋白 E1和 E2、离子通道蛋白 P7）和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和NS5B）。图1显示的是HCV编码的相关蛋白。其中：索非布韦是NS5B聚合酶抑制剂；维帕他韦是NS5A抑制剂；雷迪帕韦是NS5A蛋白抑制；Voxilaprevir是NS3/4A蛋白酶抑制剂。

图1 HCV编码的相关蛋白

2吉一代到吉四代涉及的四个化合物晶型选择

吉一代到吉四代涉及到四个药物，其中索非布韦原料和制剂中都采用的是晶体形式，其他三种药物在最终制剂中都采用无定形态的形式，但是比较特殊的是，雷迪帕韦和voxilaprevir在原料药阶段采用的是溶剂合物，这和我们常见的原料药形式不太一致。

索非布韦

根据FDA药品说明书的描述，索非布韦是白色的粉末，37℃条件下，在pH 2–7.7的范围内，溶解度至少为2 mg/mL。从该溶解度来看，索非布韦并不算难溶性药物，所以制剂中索非布韦采用的是晶体的形式。关于索非布韦，药渡出过专门的调研报告，大家可以查询。

图2 索非布韦化学结构

图3 索非布韦晶型

雷迪帕韦

雷迪帕韦在前期药渡公众号中有过相关讨论，雷迪帕韦丙酮化合物具有更高的光稳定性，因而作为原料药晶型，可以保证原料药在储存和运输的时候不被降解。但是最终雷迪帕韦在制剂中的形式为固体分散体，采用喷雾干燥制备固体分散体时，丙酮几乎被完全除去，避免了溶剂残留的问题。不同制剂阶段采用不同的形式，既提高了原料药在储存和运输时的药物稳定性，又满足了药物的最终溶出和生物利用度的要求。

图4雷迪帕韦丙酮合物化学结构

维帕他韦

根据专利US 2015/0361085维帕他韦晶型如图5，根据Epclusa在FDA上的说明书的描述，维帕他韦在 pH 5以上时，溶解度较低（Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH5）。因为溶解度较低的原因，将维帕他韦制备成和共聚维酮的固体分散体，以提高药物的溶解度。

图5 维帕他韦化学结构

图6 维帕他韦晶型

voxilaprevir

图7 voxilaprevir乙酸乙酯合物结构

Voxilaprevir在制剂中采用药物和高分子材料形成的固体分散体，该药情况和上述的雷迪帕韦类似，原料药为乙酸乙酯溶剂合物，目的是为了提高原料药的稳定性，而制备固体分散体的过程中将溶剂去除。

根据专利US2015/0175625 A1，voxilaprevir一开始有考虑选择晶型VI，但是该晶型会向晶型VIII发生转变，而生物利用度会降低50%。该药最终晶型的选择策略借鉴了雷迪帕维丙酮合物制备固体分散体的过程。但是voxilaprevir具有很多溶剂合物，包括乙醇合物和乙酸乙酯合物等，但是最终选择的是乙酸乙酯合物，从专利中表征手段动态水吸附（DVS）来看，选择的依据应该是根据溶剂合物的稳定性，特别是在不同湿度条件下的稳定性来选择，而乙酸乙酯合物应该是综合考虑下最稳定的晶型。固体分散体的载体为共聚维酮，制备方法采用喷雾干燥的方法，根据专利中描述，溶剂的选择考虑了丙酮和二氯甲烷，但是采用丙酮为溶剂时，固体分散体收率更高，所以选择丙酮更好。与常规的喷雾干燥不同，干燥气体使用的是氮气，目的应该是为了避免空气中氧气对化合物的稳定性产生影响。Voxilaprevir中的乙酸乙酯在干燥的过程中去除，最终的固体分散体只有高分子材料和药物Voxilaprevir，因此也无溶剂毒性问题。

图8 voxilaprevir晶型

从本文可以看出，从吉一代到吉四代，以索非布韦为基础，不断的引入新的作用机制药物分子，在作用机制和作用效果上不断的创新以达到更好的疗效。从制剂学中晶型筛选角度来看，这其中也有很多值得学习和借鉴的点。应用固体分散体来提高难溶性药物的溶解度，然后使用溶剂合物，再结合固体分散体制备技术，以满足药物在不同制剂阶段的不同需求，这中间晶型的筛选和转变，可称为制剂的艺术。

参考文献：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208341s000lbl.pdf

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