从首个狼疮生物制剂的国内获批，看SLE疾病及其药物开发！
近日，由GSK开发用于治疗系统性红斑狼疮的首个生物制剂Belimumab，终于在我国获批，国内狼疮患者在用药方面再添重要选择，治疗范畴终迎单抗药物。要知道，在这之前，我国国内狼疮患者的治疗仍处于使用“传统激素”+“免疫抑制老药”阶段，故Belimumab的获批，对于国内狼疮治疗来说，意义重大！
系统性红斑狼疮疾（SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，临床表现多样，从典型的器官表现(关节、皮肤和肾脏)到罕见的肢体畸形(如收缩性肺综合征)，好发于育龄女性；SLE全球总患病率近于(1～5)/10万，男女性别比例为1：9。
目前，SLE患者生存率有所提高，其发病机制目前尚不明确，涉及基因、表观遗传、环境和激素等诸多因素。SLE患者体内T淋巴细胞异常活化，同时，B淋巴细胞产生多种自身抗体，从而导致皮肤、心脏、关节、浆膜、肾脏、神经、肺部等多系统、多器官受损，临床表现多样。
图1：SLE易受累的身体部位
SLE的诊断标准
当前，国内对于SLE的诊断标准为11条，即面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常。
我国在对SLE患者实施临床诊疗时，使用这一分类标准的特异性和敏感性均较高，能够达到96%左右。但仍需注意的是，使用这一标准在发病早期无法起到较好的诊断效果。因此在2009年，ACR会议上对SLE的分类标准进行了修订。在分类标准上，将其分为了急性或亚急性皮肤狼疮表现、口腔或鼻咽部溃疡、慢性皮肤狼疮表现、炎性滑膜炎、非瘢痕性秃发、肾脏病变、浆膜炎、白细胞减少、溶血性贫血。通过这一方法可在患者发病早期对其症状进行较好的观察和分析，可对SLE患者起到更好的诊断效果。
SLE的免疫学标准
在对SLE患者实施免疫学诊断时，其标准为以下6条：1）抗-dsDNA抗体滴度至少为实验室标准；2）抗-Sm抗体呈现出阳性；3）ANA滴度高于实验室标准；4）补体出现了降低：5）狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/抗心磷脂抗体为正常水平的至少2倍；6）在确诊条件方面，若患者在实施肾脏病理诊断后确诊为狼疮性肾炎并且出现了抗dsDNA抗体或ANA抗体阳性，则能够被确诊为SLE。
另外若患者符合其中的4条诊断标准，也可被确诊为SLE。免疫学诊断标准的敏感性和特异性均较高，可达到90%以上，在临床诊断中能够起到较好的诊断效果。
对SLE患者而言，激素类药物是首选药物之一，能够起到较好的治理效果。但激素类药物需要尽量个体化，一般为清晨进行1次的口服，若患者出现了重要器官受累可加大激素药物的使用剂量，且激素类药物也会导致患者出现诸多不良反应，因此在实际的治疗中需关注到患者的临床症状变化，一旦出现了不良反应需立即停止使用药物并对其不良反应进行针对性的处理，避免不良反应更加严重。
免疫抑制剂，是当前对SLE患者最为常见的药物类型，能够较好的控制SLE患者的病情活动，也可减少SLE的爆发和激素类药物的使用剂量。常见的免疫抑制剂通常有硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、羟氯喹、环孢素、雷公藤总苷和环磷酰胺等药物，这些药物在以往的研究中显示均可对SLE患者起到较好的治疗效果，但这些药物对症状较为顽固的SLE患者无法起到较好的治疗效果，且副作用须格外关注。
附表1：全球狼疮相关疾病已上市药物
Belimumab单抗，是首个被美国FDA批准（2011年）用于治疗SLE的生物制剂（也是至今唯一一个），用于自身抗体阳性的成年SLE患者的治疗。作为全人源化抗BAFF的单克隆抗体，Belimumab单抗通过与可溶性BAFF结合，减少活化B细胞和浆细胞的数目。
图2：SLE发病机制/治疗靶点
Belimumab单抗的两项Ⅲ期临床试验（BLISS-52和BLISS-76）均达到了以SLE反应指数-5（SRI-5）作为评价标准的主要终点。BLISS-52试验显示，1和10mg/L这2种剂量的Belimumab单抗组SRI-5反应率分别为51%和58%，均明显高于安慰剂组（44%）。Belimumab单抗可缓解SLE患者症状并改善预后，降低其抗dsDNA抗体水平，同时升高补体水平。BLISS-76试验也得到了类似的结果。另外，疾病活动度强、抗dsDNA抗体水平高或补体水平低的患者对于Belimumab单抗更加敏感。研究者对接受Belimumab单抗与标准疗法联合治疗的SLE患者进行长期跟踪观察后发现，在长达7年的治疗过程中，感染、过敏反应、恶性肿瘤等不良反应发生率保持稳定或下降，提示Belimumab单抗长期使用具有良好的安全性。
附表2：近年来国内Belimumab进行的部分临床试验
通过查找，当前国内对于SLE药品的开发，具有明确信息的品种不超过10个，最高临床状态为II期，分别是荣昌制药的RCT-18（靶点BAFF/BLyS）和艾森生物的AC-0058TA（靶点BTK），其他品种对于SLE的临床最高处于I期，相关信息见下表。
附表3：国内对于SLE药品的开发情况
参考：
1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus
2. 数据库Pharmacodia /CNKI
3. 系统性红斑狼疮生物制剂治疗进展.药学进展.2018
4. 系统性红斑狼疮的诊断标准及治疗研究进展.临床医药文献杂志.2017
5. Advancesin the treatment of systemic lupus erythematosus: From back to the future, tothe future and beyond. Doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.09.004.
6. SystemicLupus Erythematosus. Doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.65663-5.
7. Advancesin systemic lupus erythematosus. Doi.org/10.1016/j.mpmed.2017.11.010.
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