今年美国CDER批准了7款抗神经系统疾病的药物，其中睡眠障碍药物3款，偏头痛药物2款。
01
Mayzent®（siponimod，西尼莫德）—FDA批准的第二个鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂
Siponimod用于治疗多发性硬化，是一种鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂。截止发稿，S1PR靶点全球上市药物仅2款，即西尼莫德和芬戈莫德，二者均来自诺华。芬戈莫德作为第一代S1PR调节剂，受体选择性低。由于芬戈莫德激动S1PR3，临床表现引起心动过缓、房室传导阻滞等不良反应。西尼莫德作为第二代S1PR调节剂，提高S1PR亚型选择性，为S1PR1和S1PR5双重激动剂，减轻心脏不良反应，同时在淋巴细胞减少症方面优于芬戈莫德。多发性硬化是一种慢性中枢神经系统疾病，世界范围内约有230万病人，包括复发缓解型多发性硬化、原发进展型多发性硬化、继发进展型多发性硬化。多发性硬化通过炎症反应和组织缺失等影响脑、视神经和脊神经的正常生理功能。
图15. 近几年抗多发性硬化药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
Xcopri®获批的适应症是部分发作性癫痫，该药用于治疗神经性疼痛、躁郁症的研究正处于临床二期，用于治疗焦虑症的研究处于临床一期。据世界卫生组织报告显示，全球活动性癫痫患者约占世界总人口的8.2%，总数约有5000多万人，每年新增200万癫痫患者。我国活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率在30/10万左右。据估算，我国国内门诊癫痫患者中药物治疗者，其年度药物治疗花费平均为4316元。尽管有许多抗癫痫疗法，但即使在使用两种抗癫痫药治疗后，约有40％的部分发作性癫痫发作的成年人仍无法充分控制癫痫发作。目前上市的抗癫痫重点品种有拉考沙胺、左乙拉西坦等。
图16. 近几年抗癫痫药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
03
Ubrelvy®（ubrogepant）—FDA批准的第一款口服CGRP受体拮抗剂
Ubrelvy®用于治疗急性治疗偏头痛，是这一顽疾的一类新类型药物。除了艾尔建的Ubrelvy®以外，Biohaven Pharmaceuticals的口服CGRP受体抑制剂rimegepant目前正在接受FDA的审评，有望明年初获批。Ubrelvy®在中国也刚刚获得临床默示许可，有望在中国开展治疗偏头痛患者的临床试验。艾尔建和Biohaven公司的研发管线中还有其它在研小分子CGRP受体抑制剂。偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，约1/3的头痛者在发病前可出现神经系统先兆症状。我国偏头痛的患病率为9.3%，女性与男性之比约为3:1。
图17. 近几年抗偏头痛药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
04
Reyvow®（lasmiditan）—FDA批准的首款也是唯一一款5-羟色胺1F受体激动剂
Reyvow®用于治疗偏头痛。该药物与曲坦类药物的作用机制不同，该药靶向并激活5-HT1F受体，通过与降钙素基因相关肽（CGRP）结合阻断偏头痛发生机制。礼来表示，人体血管上未发现CGRP受体，因此Reyvow®不会使血管收缩，适用于高血压及心脏病患者。
05
Sunosi
®（solriamfetol）—首款抗白天过度嗜睡的双效DNR抑制剂
Solriamfetol是一种多巴胺和去甲肾上腺素再摄取（DNR）抑制剂，用于治疗嗜睡症或阻塞性睡眠呼吸暂停成人患者的白天过度嗜睡。发作性睡病是一种以白天嗜睡、睡眠周期调节失能为特点的慢性神经衰弱疾病。在美国约1/2000居民受到影响，其中超过50%的病人尚未得到确诊。目前，抗白天过度嗜睡的常用药物多为单一靶点药物，如Modafinil（莫达非尼），双重DNR药物Sunosi®的问世带来了一种新的药物机理，为全球药企布局提供了新视角。
Lemborexant是一种食欲素受体拮抗剂，获批用于治疗睡眠起始和/或睡眠维持困难的成人失眠患者。调查显示，很多人都患有睡眠方面的障碍或者和睡眠相关的疾病，成年人出现睡眠障碍的比例高达30%。
07
Wakix®（pitolisant，替洛利生）
Pitolisant是一种组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，批准用于治疗嗜睡症。
图18. 近几年抗感染药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
国内2018年抗感染药物销售额接近2000亿元人民币。
图19. 近几年抗感染药物国内销售额（单位：亿元），整理自药渡团队
01
Egaten®（triclabendazole）—FDA批准的首款肝片吸虫病药物
Egaten®是一种DNA甲基转移酶抑制剂，被批准用于治疗6岁及以上患者的肝片吸虫病。肝片吸虫引起的一种人畜共患的寄生虫病，临床上以发热、贫血、肝脏肿大及末梢血嗜酸性粒细胞明显增多为特征。本病遍及世界各地，牧区的家畜发病率较高。据WHO1979年的资料记载,秘鲁某些村庄中15岁以下儿童的感染率达4.5～34%,马拉维个别地区的感染率为2.4%。中国至1983年已报道数十例，分散于东北、内蒙古、山东、江西及两广等地。该产品已被列入WHO的基本药物清单。
02
Recarbrio®（imipenem, cilastatin and relebactam）
Recarbrio®由青霉烯类药物（imipenem）、肾脱氢二肽酶抑制剂（cilastatin）和β-内酰胺酶抑制剂（relebactam）组成，用于治疗由某些易感革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染（包括肾盂肾炎）和复杂性腹腔感染。其中，relebactam是作为NME形式首次获批。Cilastatin可以抑制肾脏对imipenem的代谢，本身并无抗菌活性。Imipenem通过与肠杆菌科和绿脓杆菌的青霉素结合蛋白PBP 2、PBP 1B结合，干扰细胞壁的合成。Relebactam也无抗菌能力，而是作为酶抑制剂，保护imipenem免受部分类型的丝氨酸β-内酰胺酶的降解。复杂腹腔感染通常是由胃肠道穿孔引起的感染扩散，主要包括阑尾炎、胆囊炎、腹腔脓肿和腹膜炎等，总体病死率为10.5%，临床治疗方案包括手术和抗生素等。复杂尿路感染表现为泌尿生殖系统结构和功能的异常，临床以抗生素治疗为主。然而，世界范围内抗生素耐药性正成为治疗多病原微生物感染的难题，新型抗菌药物的研发迫在眉睫。
Fetroja®是一种针对革兰氏阴性菌的头孢菌素类抗生素药物，用于治疗由以下原因引起的包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、 变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌复合体等。
04
Pretomanid—给药量少，治疗时间短，效果更好
Pretomanid与贝达喹啉和利奈唑胺联合用于治疗广泛耐药、治疗不耐受或无反应的多药耐药的肺结核患者。该化合在中国的研发、注册、生产、销售权利权属于复星医药，于2016年4月在中国提交临床申请，2016年11月获得临床试验批件。多重耐药结核病患者短程化学治疗是肺结核病治疗研究关注的热点。由于短程化学治疗疗程短、疗效好和服药方便等特点，在基础条件薄弱的地区也有条件开展。与其他治疗耐药性肺结核的传统制剂耗时较长不同的是，pretomanid给药量少，治疗时间短，效果更好。
Xenleta®是一种截短侧耳素抗菌药，用于治疗成人由易感微生物引起的社区获得性细菌性肺炎。Xenleta®疗效与莫西沙星（有或无利奈唑胺）相比达到非劣效性。社区获得性肺炎在欧洲及北美国家成人中的发病率为5-11/1000人/年，发病率随年龄增加而逐渐升高。美国与日本流行病学研究结果显示，65岁以上的老年人群中，CAP发病率会明显升高，最高可达42.9/1000人/年。
01
Zulresso®（brexanolone）—产后抑郁症全球首款
Zulresso®是一种γ-氨基丁酸 A 受体（GABAAR）调节剂，用于治疗产后抑郁。截至发稿，全球针对产后抑郁症的药物仅有两款，即Zulresso®和SAGE-217。SAGE-217同样来自SAGE公司，现已完成临床III期试验，离上市只差临门一脚。在国内，GABAAR药物研发进度最快的要数恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑，就在今年年底在国内上市。瑞马唑仑是一种短效GABAAR激动剂，成盐化合物甲苯磺酸瑞马唑仑比瑞马唑仑具有更高的稳定性。西方发达国家产后抑郁的患病率为7%-40%。亚洲国家为3.5%-63.3%。目前国际上比较公认的产后抑郁患病率为10%-15%。产褥期妇女流行病学调查显示，女性患抑郁症的危险年龄大多在20-40岁。
02
Nouriast®（istradefylline，伊曲茶碱）—全球首个腺甘A2A受体拮抗剂
伊曲茶碱与含左旋多巴的药品联合使用用于改善帕金森病人的剂末现象。伊曲茶碱是全球首个腺甘A2A受体拮抗剂。腺甘A2A受体是一类G蛋白偶联受体（GPCR），也是腺甘受体的一种，广泛分布于人体内。在大脑中，腺甘A2A受体被认为特别分布于基底神经节内，而基底神经节的退化或异常常见于帕金森病。在美国，帕金森是仅次于阿尔茨海默氏病的第二大常见神经退行性疾病，每年新发病例估计有5万名，目前患病人数约有100万。全球治疗帕金森的重点品种有罗替高汀、卡比多巴/左旋多巴。
图20. 近几年抗帕金森药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
图21. 近几年抗帕金森药物国内销售额（单位：亿元）及市场份额，整理自药渡团队
03
Caplyta®（lumateperone tosylate）
Caplyta®是一种5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症。精神分裂症是一种慢性严重精神障碍，全球患病人数有2000多万。
04
Vyleesi®（bremelanotide）
Vyleesi®是一种黑皮质素4受体激动剂，被批准用于治疗绝经前女性后天性、广义性性欲障碍。2017年9月，复星医药获得该药品在中国市场的独家商业化权利。绝经前妇女性欲障碍是女性中常见的性功能障碍之一，主要表现为性欲降低，同时带来精神压力。相关统计数据显示，在全球，绝经前女性（18～55岁）性欲低下的发病率约为10%（发展中国家远高于这一水平），仅仅在美国，就预计有600万女性患有性欲低下。
08呼吸循环系统
01
Trikafta®（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor）
Trikafta®在美国获批用于治疗CFTR基因中至少有一个F508del突变导致的12岁及以上病人的囊胞性纤维症（CF）。EvaluatePharma对该药物的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为240亿美元。Vertex公司是囊性纤维症治疗领域的全球领导者，在此之前它上市了3款CF药物：Ivacaftor、Lumacaftor/Ivacaftor和Tezacaftor/Ivacaftor，这三种药物可医治全球约40000例患者，约占所有CF患者的50%。而此次获批的三联创新疗法Trikafta®可将医治规模扩大到全球CF患者的90%。
图22. 近几年抗囊胞性纤维症药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
02
Vyndaqel®（tafamidis meglumine）
Vyndaqel®是一种新型的特异性转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）。该药已获得美国FDA颁发的突破性疗法认定，于欧、美、日上市用于治疗ATTR-CM，中国尚无研究。转甲状腺素蛋白淀粉样变是由于转甲状腺素蛋白四聚体解离成单体，错误折叠为淀粉样物质后沉积于心肌间质，最终进展为转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病。
图23. 近几年骨骼肌肉系统药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
图24. 近几年骨骼肌肉系统药物国内销售额（单位：亿元）及市场份额，整理自药渡团队01
Vyondys 53®（golodirsen）—DMD亚型的首个靶向治疗药物
Golodirsen由Sarepta Therapeutics研发，经美国FDA加速批准用于治疗确诊为发生53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）的患者。据估计，约8％的DMD患者有此突变。DMD是一种罕见的遗传性疾病，由于缺乏肌肉营养不良引起，全球每3600名男婴中就有1名DMD患者，DMD初见于3-5岁儿童。通常在20多岁或30多岁死亡。Sarepta 公司致力于探索和开发用于治疗罕见、感染性和其他疾病的核糖核酸靶向疗法，Eteplirsen是一种反义二胺吗啉代寡核苷酸治疗剂，是该公司首款DMD上市（2016年）药物。Eteplirsen在2016至2018年收获的销售额分别为0.054、1.492、3.01亿美元。Golodirsen的定价与Eteplirsen的相同，上市后如何走势，值得期待！
02
Evenity®（romosozumab-aqqg）
Romosozumab是一种靶向于硬化蛋白的单克隆抗体，用于治疗骨质疏松症。该药由安进和优时比共同研发，之后授权于安斯泰来用于绝经后骨质疏松症的共同开发与商业化权利。在一项三期临床研究中，女性每月皮下注射Evenity®12个月，然后每周口服阿仑膦酸钠至少12个月。在24个月时，与仅接受阿仑膦酸盐治疗的患者相比，Evenity®治疗组的女性在新的椎骨（脊柱）骨折相对风险方面的统计学显着降低了50％。
图25. 近几年免疫调节剂国内销售额（单位：亿元）及市场份额，整理自药渡团队
01
Skyrizi®（risankizumab-rzaa）-第三款靶向IL-23p19亚基的单抗药物
该药物用于治疗银屑病关节炎、斑块状银屑病和脓疱型银屑病。Risankizumab是一种靶向于白细胞介素（IL-23）的IgG1κ型单克隆抗体，也是继杨森的Guselkumab、默沙东/太阳制药/Almirall的Tildrakizumab第三款上市的靶向IL-23p19亚基的单抗药物。另一款银屑病药物Ustekinumab(乌司奴单抗) 在治疗中度至重度斑块状银屑病成人患者获批后，十年间陆续获批克罗恩病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等，在不断扩大适应症范围的同时，也为其带来丰厚的回报。
据杨森年报统计，2014-2018年乌司奴单抗全球市场销售额分别为20.72亿美元、24.74亿美元、32.32亿美元、40.11亿美元和51.56亿美元，随着适应症不断扩充，陆续获批上市，该药2018年直冲药物全球市场销售额第16位，可谓突飞猛进，惊喜连连。
图26. 近几年银屑病药物全球销售额（单位：亿美元），整理自药渡团队
Rinvoq®是一种JAK1抑制剂，用于治疗对甲氨蝶呤响应不足或不耐受的中重度类风湿性关节炎的成人患者。另外Upadacitinib治疗银屑病关节炎、克罗恩氏病、特应性皮炎、巨细胞动脉炎和溃疡性结肠炎正在进行临床三期研究，治疗强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮正在进行临床二期研究。类风湿关节炎的全球发病率为05％～1％。中国大陆地区发病率为0．42％，总患病人群约500万，男女患病比率约为1:4。
图27. 近几年抗炎和抗风湿药物国内销售额（单位：亿元）及市场份额，整理自药渡团队
01
Aklief®（trifarotene）—二十多年来首款美国FDA批准用于治疗痤疮的新型类维生素A分子
Aklief®是一种维甲酸受体γ激动剂，被批准用于治疗9岁及以上患者的寻常痤疮。Trifarotene最初由高德美（Galderma）研发，之后Mayne Pharma获得了该药的全球授权。
痤疮是一种好发于青春期病主要累及面部的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性皮肤病，发病率为70%-87%。但研究发现超过95%的人会有不同程度痤疮发生，3%-7%痤疮患者会遗留瘢痕。
图28. 近几年抗痤疮制剂国内销售额（单位：亿元）及市场份额，整理自药渡团队02
Jeuveau®（prabotulinum toxin A-xvfs）
Prabotulinum toxin A是一种900kDa A型肉毒毒素复合物，用于治疗眉间纹。艾尔建的产品Botox®目前是神经毒素市场的领导者，2018年为艾尔建带来了35.77亿美元的收入。
01
Beovu®（brolucizumab–dbll）—相比雷珠单抗和阿柏西普，给药频率低
Brolucizumab用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD），在中国处于治疗nAMD的临床III期研究。与阿柏西普相比，Brolucizumab早在第16周和第1年就显示出中央视网膜厚度大幅减少的效果，且视网膜积液显著减少。值得一提的是，符合条件的患者可以在负荷期之后立即维持3个月的给药间隔而疗效不受影响。年龄相关性黄斑变性是由黄斑下血管过度增生引起的一种慢性退行性眼病，根据2014年《Lancet》发表的研究显示，2014年AMD全球患者超1.7亿，总患病率为8.69%。现中国尚无普查性AMD数据，如果按照2014年《Lancet》对北京AMD的调研数据1.69%（72/4367）和2017年统计局人口抽样调查中40岁以上人口约占47.9%来计算，中国现有AMD患者保守估计已超1100万，其中nAMD患者数超170万。
目前抗nAMD一线药物是雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普。Evaluate Pharma预测，Brolucizumab到2024年全球销售额有望达到13.2亿美元，值得期待！
图29. 雷珠单抗和阿柏西普近几年全球销售表现（单位：亿美元），整理自药渡数据库、公司财报；备注：阿柏西普拜耳销售额欧汇率元以1.1295计算
图30. 康柏西普近几年的全球销售表现（单位：亿元），整理自药渡数据库、公司财报
Ibsrela®是一种钠氢交换蛋白-3（NHE3）抑制剂用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）成年患者。此外，该药还处于治疗终末期肾脏病（ESRD）和高磷血症的临床三期试验阶段。协和发酵麒麟于2017年11月获得了该药在日本的研发授权，复星医药于同年12月获得在中国的研发授权，Knight Therapeutics于2018年3月获得了在加拿大的研发授权。IBS-C是一种消化系统紊乱疾病，主要表现为便秘和腹痛。据估计，美国患病者高达1100万人。我国普通人群IBS总体患病率为6.5%，国内肠易激综合征发病率占胃肠病门诊的30%-50%。除了药物治疗以外，调整生活方式也是重要的干预措施，如增加膳食纤维、多喝水、多运动等。
新产品的获批让患者看到更多的治疗选择和希望。中国已经成为世界第二大药品市场，仅次于美国，大型跨国药企若能迅速利用全球市场进入中国，小型公司的产品若能快速找到注册通路和快速的商业化渠道，将成为迈向成功的关键要素。
浅谈：从药理&毒理&警示结构，理解药物的基因毒问题！
2019年终惊喜：江苏恒瑞“甲苯磺酸瑞马唑仑”获批上市！
祝贺再鼎医药，甲苯磺酸尼拉帕利胶囊上市