香豆素在药物中的应用

香豆素，又称双呋喃环合氧杂萘邻酮^[1]，广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物，多存在于芸香科和伞形科植物中，是一类重要的天然有机化合物^[2]，在医药、香料、染料、仪器分析、农业等领域均有应用。在医药领域，香豆素及其衍生物具有明显的生物活性，对人体具有抗凝血、抗菌、抗炎、抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗癌等药理作用。

我们将香豆素的结构输入药渡数据库的结构式检索框中，可检索到33条药物数据。其中上市药物13条，NDA申请药物1条、临床三期药物2条、临床二期药物9条、临床一期药物6条、临床前药物2条。按治疗领域划分，此类药物主要分布在心脑血管疾病、肿瘤、皮肤病、感染性疾病等领域。

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维生素K环氧化物还原酶复合体（VKORC1）

在香豆素及其衍生物的多种药理作用中，抗凝血作用的研究最为成熟。早在上世纪70年代，Bell等人就提出香豆素等抗凝血药物是通过抑制维生素K 2，3-环氧化物（KO）还原为维生素K氢琨型的反应来发挥抗凝血作用的^[3]。后来，人们发现华法林等香豆素类药物是抑制了KO还原的关键酶的活性，这个关键酶就是维生素K环氧化物还原酶（VKOR）。

目前上市的香豆素类抗凝血药物有3个，分别为华法林钾、华法林钠和Phenprocoumon，上市时间均较早。其中华法林钠的临床试验较为详细。有6项临床研究的结果显示，华法林钠在抵御系统性血栓方面显著（p<0.05）优于安慰剂、潘生丁/阿司匹林和己酮可可碱/阿司匹林^[4]。

2

DNA旋转酶B亚基（gyrB）

在DNA复制的过程中，DNA螺旋酶（gyrase）创建的负超螺旋可起到稳定DNA的分离、防止过量和非模板的双链卷曲，以保障DNA复制的顺利进行。由此，人们开发了以gyrase为靶点的抗菌药：喹诺酮类和香豆素类药物。喹诺酮作用于gyrase的A亚基，而香豆素类药物作用于gyrase的B亚基^[5]。

目前唯一上市的gyrB抑制剂为香豆素类药物新生霉素钠。该药对诸如金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）和其他葡萄球菌等革兰阳性细菌有抗菌活性；对粪肠球菌常耐药，而对屎肠球菌可能敏感。对包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属以及一些变形杆菌均值在内的革兰阴性菌敏感，但大多肠杆菌科细菌对其耐药。新生霉素主要是抑菌剂，但在高浓度时对敏感菌也有杀菌作用。新生霉素有抑制DNA解旋酶的作用，也可清除质粒，但在体外或在治疗过程中易产生耐药性。虽然新生霉素可单独或与诸如利福平、夫西地酸钠等其他药物联用以治疗葡萄球菌和其他敏感菌的感染，但现在由于耐药性和毒性的问题，新生霉素已基本被其他药物所替代。新生霉素是一个高效的致敏剂，相关高敏反应包括皮疹、发热和瘙痒，更严重的可出现Stevens-Johnson综合征和肺炎。黄疸和肝损害也可发生，但黄疸主要由药物的黄颜色代谢物所造成，而部分为高胆红素血症。其他不良反应包括嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏和溶血性贫血；胃肠道反应常见。

3

光敏剂（Photosensitizers）

香豆素类上市药物的另一大用途是作为治疗银屑病和白癜风的药物。1954年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的甲氧沙林和三甲沙林均为Valeant研发，作为补骨脂素，它们可在光化学疗法或PUVA疗法中用作光敏剂^[6]。此外，甲氧沙林还可选择性地用于特应性皮炎、多形性光疹、T细胞淋巴瘤（如蕈样肉芽肿病）等。在一项有41例银屑病患者的PUVA疗法研究 中，按照体表面枳给患者使用甲氧沙林25 mg/m²可使他们的血药浓度更加趋向一致，相对减少了因患者身体胖瘦差异而造成的用药过量或用药不足的潜在可能。

4

转化生长因子β1（TGF-β1）

转化生长因子-β（TGF-β）是1978年DeLarco与Todaro从培养小鼠肉瘤病毒细胞株的培养基中鉴定出来的，因其具有细胞转化的特性而命名为转化生长因子^[7]。TGF-β是生物体内重要的细胞因子，具有多种生物学效应，包括胚胎发育、伤口愈合、趋化作用和细胞周期调控等。研究发现TGF-β可刺激组织纤维化和细胞外基质沉积，扰乱免疫功能，刺激血管生成和促进上皮-间质转化。

香豆素酰胺衍生物硝克柳胺（nicousamide）是一种拟用于肾功能障碍，包括治疗糖尿病性肾病和高血压肾病的临床二期药物。研究表明，nicousamide通过抑制 TGF-β受体及其下游蛋白的磷酸化, 从而抑制或减缓肾脏纤维化的进程。

5

糖胺聚糖（GAGs）

黏多糖贮积症（MPS）是由于降解糖胺聚糖（GAGs）所需溶酶体酶缺陷所致的一类遗传代谢性疾病^[8]。不能正常降解的GAGs在体内大量贮积，可导致骨骼、关节、眼、耳、齿、皮肤、心血管、肝脾和中枢神经系统病变。常见临床症状有发育迟缓、智力障碍、头面部形态异常、骨骼发育不全、运动失调、行为反常、肝脾大等。香豆素类化合物Odiparcil作为糖胺聚糖调节剂的药理作用目前正处于临床二期研究当中，拟用于治疗VI型黏多糖贮积症。该化合物最初由Fournier Pharma（Solvay子公司）研发，后授权给葛兰素史克。2009年，Solvay被艾伯维收购。

6

其他香豆素类药物

心脑血管疾病药物：

抗肿瘤药物：

神经系统疾病药物：

抗感染药物：

呼吸系统疾病药物：

抗精神病药物：

皮肤病药物：

眼部疾病药物：

肌肉骨骼和结缔组织疾病药物：

其他药物：

相关参考文献：

[1] 程果等.香豆素类化合物的药理作用研究进展. 中成药, 2013, 35(6): 1288-1291.

[2] Zhang lei, et al. Nitric oxide and endothelin: their roles and targeting drugs in vascular diseases. Chinese Pharmacological Bulletin, 2012, 28(2): 165-169.

[3] 薛峰等.维生素K环氧化物还原酶亚单位1的研究进展.中华血液学杂志, 2008, 29(3): 213-215.

[4]美国FDA批准文件: 

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/009218s118lbl.pdf.

[5] 肖春玲等. 以DNA回旋酶B亚基为靶点的抗结核药物筛选模型及应用1[P]:中国,1651578,2005-8-10.

[6] Zhou chunli, et al. Effects of 8-methoxypsoralen on Proliferation, Activation and Melanin Synthesis of Human Hair Follicle Melanocytes. Chin J Dermatol, 2002, 35(6): 460-461.

[7] 陈修煦等. 转化生长因子TGF-β研究进展. 世界华人消化杂志, 2000, 8(12): 1405-1409.

[8] 黄萍等. 黏多糖贮积症致心血管病变及其处理. 中国实用儿科杂志, 2013, 28(1): 62-64.

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