​浅谈：药物降解途径、药物降解的影响因素及解决方案

来源：药渡

撰文：四月的雨     编辑：安非他命

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药物降解途径

药物的降解因其化学结构的差异而不同，其中水解和氧化是药物降解的两个主要途径。另外，某些药物还有可能发生异构化、聚合、脱羧等其他化学反应，甚至有的药物可以同时发生多种降解反应，下面我们先来了解一下药物中发生的一些反应。

图1. 药物降解种类

1水解

我们首先介绍一下水解反应，药物分子的多种官能团可以发生水解，并且水分子无处不在，所以水解反应是最常见的反应之一。经常发生水解反应的，主要包括许多含有酯、酰胺、内酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺官能团的药物。

含脂类的药物在碱性条件下开环水解生成酸和醇，比如说盐酸普鲁卡因、硝酸毛果芸香碱等等。这类药物一旦发生水解，其中大部分会失去它的药效。另外还要特别注意的是，药物的水解往往会使溶液的pH值下降。所以有些药物灭菌后，如果pH值发生下降，我们应该首先考虑是否存在水解的可能。

第二，酰胺类药物，包括内酰胺类酰胺水解主要受pH值的影响，通常需要关注药物最稳定的pH值范围。比如说氯霉素，氯霉素在pH值为2~7范围内是相对比较稳定的，尤其是在pH6.0左右最稳定。

图2. 脂类及酰胺类药物水解

2氧化

氧化反应也是与化学结构有关的，一般烯醇类、芳胺类药物比较容易发生氧化反应。氧化后的药物的效价会发生损失，而且还可能会产生变色或沉淀等物理变化。通常情况下，氧化过程与水解、光解等过程共同存在。

烯醇类比较经典的例子就是维生素C。维生素C是一个极易氧化的药物，因此我们在制备维生素C注射剂的时候，需要特别关注它的稳定性问题。在此过程中应该要注意除氧，首先它的溶剂应该要经过除氧处理，同时在灌装以后还要注意除去容器中的氧气。

开发制剂的时候，应该要特别注意易氧化的药物，还应该特别注意光线、氧气、金属离子的影响。例如，我们在阿司匹林片剂中润滑剂不使用硬脂酸镁，这是为什么？就是因为硬脂酸镁会引起阿司匹林的氧化反应。

图3. 阿司匹林分解为水杨酸与乙酸

3其他途径

除了氧化和水解两个主要的化学降解途径以外，还有其他的一些降解途径，如异构化、聚合反应、脱羧反应以及脱水反应等。

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影响药物降解因素

影响药物降解的因素实际上非常多，我们给它归为两个方面，一个是处方因素，另一个是环境因素。

处方及工艺因素：

1辅料

辅料是非药理学活性成分，包含在配方中，用于将活性原料药转化为药物剂型，以帮助通过适当的给药途径将药物传递给患者。由于辅料通常是配方中不可缺少的一部分，在处方前研究中，我们应评估辅料与活性成分的相容性。以湿敏性药物为例，此类药物应重点关注其引湿性，所以选择的辅料水活度较低，也就是自由水要少，以下为湿敏性药物选择辅料的一些注意要点：

图4. 湿敏性药物选择辅料要点

2工艺

药物制备过程中的不同的工艺也会影响药物的降解，机械和热应力会引起药物物理或化学变化，对最终产品的质量和性能有潜在影响。例如，湿法制粒工艺引入湿热，可能不利于一些药物的稳定性；而干法制粒需要压辊进行碾压，从而可能导致热量的产生，加上机械能的应用，可以诱发相变，如多晶型转变、水合或脱水等。

3制剂pH

任何一个药物都有稳定的pH值范围，脱离了这个pH值范围，那么药物就会变得相对不稳定。

环境因素：

1温度

温度是影响药物化学稳定性的主要因素。较高的温度增加了分子的流动性，通常会加速化学反应。反应速率和温度之间的关系如下:

一般温度每升高10℃，反应大约增加约2~3倍。

2水分

水分在药物制造过程中很常见，例如湿法制粒、水性包衣、喷雾干燥、冻干和结晶等过程。这样的过程可能导致药物暴露于水分中，从而不利于药物的稳定性。

药物和最终固体剂型的化学和物理性质，在很大程度上受水分含量的影响。水分主要通过两种方式影响药物的稳定性：

• 首先，水的吸收无论是吸附在晶体表面，还是以一定的量存在于晶格中，都可能降解药物并改变药物效力。
• 其次，高水分含量可能对药物溶出产生不利影响，潜在地导致药物生物利用度降低。

图5. 解决水分影响的方法

3光线

光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等。对于因光线而易氧化变质的药物，在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。光解的速率很少取决于系统的温度，但是光解的产物可能随后会参与热反应，因此很难区分光解和热解过程。

4氧气

前面我们也提到了，氧化反应是很常见的一种反应。因为空气中富含大量的氧气，并且很多基团与氧气发生反应。而且药物一旦被氧化，则会出现变色、沉淀、产生不良气味等情况，药品质量难以保证。

5金属离子

微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。避免制剂中受到金属离子的影响，可通过以下几种途径：

• 第一，可使用纯度较高的原辅料；
• 第二，操作过程中避免使用金属器具；
• 第三，可加入金属螯合剂，如依地酸二钠、枸椽酸、酒石酸等。

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改善药物稳定性策略

由于药物降解受各种因素的影响，因此采用不同的方法来提高化学稳定性。适当的配方保存条件，可以在很大程度上减轻长期储存过程中的化学不稳定性。例如，包衣和双层片剂可用于减少水分吸附或分离不相容的药物成分，也可以选择合适的包装来保持药物产品的稳定性。

去除氧和金属离子以及避光，对于提高氧敏感或光敏化合物的稳定性是必要的。为此，抗氧化剂和螯合剂通常用于配方或包装中，抗氧化剂是优先与氧反应的物质，因此保护化合物免于氧化降解。当金属离子在氧化过程中起重要作用时，可以使用螯合剂，如柠檬酸或乙二胺四乙酸（EDTA）。

防止药物光化学分解的稳定性，通常需要使用适当颜色的容器。琥珀色玻璃不吸收波长小于470nm的光，可以很好地保护光敏化合物。在用于片剂包衣的聚合物薄膜中加入紫外线吸收剂，是保护药物免受光化学降解的另一种方法。

另一方面，我们应选择合适的包材进行包装，如果药物对于氧气敏感，那么我们可以选择氧气透过率低的包材；如果对水分敏感，则可以选择水蒸气透过率低的包材。选择合适的包材，也是改善药物稳定性重要的一环。包装有助于药物减少氧气、光线以及水分的影响，从而在长期储存期间保持产品的质量。

参考文献:

[1]Chemical Stability and Reaction.

[2]Ensuring Product Stability − Choosing the Right Excipients.

[3]影响药物制剂降解的因素.

[4]药物制剂稳定性影响因素及解决办法分析.

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