国产ADC还能跑出多少“黑马”？

来源：药渡

撰文：黄仲平    编辑：丸子

近日，云顶新耀以8.35亿美元引进的ADC新药戈沙妥珠单抗正式在中国获批上市，这是国内首款获批上市的TROP-2 ADC。该药的获批也将近期热闹的ADC赛道推向高潮。
在今年的ASCO 2022年会上，荣昌生物受到了并不多见的“专场”安排，显示出业界对维迪西妥单抗疗效的认可。维迪西妥单抗是首款由中国公司自主研发的ADC新药，由于显著的临床疗效，正式获批之前就备受关注，成为ADC中一匹十足的“黑马”。这很让人兴奋，毕竟在国际舞台上，中国创造的新药受到如此之多关注的例子确实不多。但是慢慢地，随着国内在研ADC管线的不断推进，我们发现，优秀的国产ADC不断涌现，隐隐地似乎很多“黑马”正在奔涌而来。

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崭露头角

在此次ASCO 2022年会上，荣昌生物展示了三项关于维迪西妥单抗的研究成果，分别为：

1、RC48-ADC联合PD-1特瑞普利单抗在局部进展或转移性尿路上皮癌患者中的Ib/II期研究初步结果

2、RC48-ADC在HER2阴性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的II期临床研究

3、RC48-ADC治疗HER2过表达（免疫组化检查结果为2+或3+）转移性尿路上皮癌：RC48-C005和RC48-C009临床试验的综合分析。

这三项临床研究结果，再一次彰显了维迪西妥单抗在尿路上皮癌治疗领域的明显优势。

而关于维迪西妥单抗以26亿美金总交易额的License-out刷新中国创新药出海交易金额新纪录的故事大家都已耳熟能详，在此不再赘述。

维迪西妥单抗，来源：荣昌生物官网

我们需要挖掘的是那些还未面世的“黑马”。

其实，在本次ASCO 2022年会上，来自科伦博泰的A166(HER2 ADC)数据也十分亮眼。A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的Ⅰ期剂量扩展研究数据显示，4.8mg/kg组客观缓解率(ORR)为73.9%，中位PFS为12.3个月，不良反应可控。

相较于同样经过多线治疗的第一三共的DS8201，乳腺癌适应症客观缓解率(ORR)为60.3%，mPFS为19.4个月，科伦在客观缓解率(ORR)上更高。A166疗效和安全性再次得到验证，未来可期。

然而这还不是科伦博泰最有前景的一款ADC。

5月13日，科伦博泰将其具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目以超14亿美元License-out给了默沙东，市场猜测该款药物应为TROP-2 ADC，研发代号SKB264。

SKB264（TROP2-ADC）在去年9月的2021中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会更新了I期研究数据：在共有17例患者接受了至少一次疗效评估中表明，SKB264的总缓解率（ORR）超过40%，疾病控制率（DCR）超过70%，该研究结果令人振奋。

不过SKB264能卖出这样的价钱，还是大大出乎意料。

来源：科伦药业官网

同样在今年5月，尚在融资阶段的礼新医药，将自主研发的靶向Claudin18.2 ADC药物LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益License-out给了美国Turning Point公司，首付款2500万美元，总金额超过10亿美元。

礼新医药对于LM-302披露的信息不多，不过我们可以知道的是，Claudin18.2赛道目前已经是红海竞争。目前靶向Claudin18.2的单抗、双抗、ADC和CAR-T等不同类型的药物，国内已经有近30款进入临床，另外还有40多个临床前产品。

LM-302能够获得Turning Point青睐，可能研发进度的优势也占据了更多考量，目前LM-302正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

刚刚进入6月，多禧生物又传出好消息。

6月1日，多禧生物宣布与强生公司旗下杨森制药达成合作和许可协议。根据该协议规定，多禧生物将应用其独有的ADC创新平台与杨森所提供的独有抗体，双方将就至多5个靶点开发新型ADC药物。通过此次协议合作，多禧生物将充分利用其自主知识产权和专有ADC平台，杨森将提供其独有抗体并推动临床开发和商业化。多禧生物将获得预付款、成本报销和里程碑付款，以及产品全球销售额的特许权使用费。

除了这些已经卖得好价钱的国产ADC之外，其他在研的国产ADC还有能打的吗？

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寻找“黑马”

目前，中国ADC的竞争已经扩展到商业化阶段。

2020年，维布妥昔单抗（Adcetris）和恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）先后在中国获批，分别用于淋巴瘤和HER2阳性乳腺癌，开启中国ADC商业化元年；2021年6月，荣昌的ADC新药维迪西妥单抗获批用于HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌三线治疗，成为第一款国产ADC新药；2021年12月，辉瑞的奥加伊妥珠单抗获批；2022年6月，云顶新耀靶向Trop-2的ADC戈沙妥珠单抗获批，用于乳腺癌治疗。

而国内在研项目的竞争，更是呈百花齐放的状态，各个阶段的在研项目超过150个。截至2022年6月，国内药企累计申报64款ADC新药临床试验。从靶点分布来看，HER2为最热门的靶点，多达17款，其次为为TROP-2、Claudin 18.2，分别达到8款和7款。

但是这些在研管线中，到达末期临床阶段的自主研发项目并不多。

东曜药业的TAA-013（HER2）算是进展最快的国产自研ADC。
TAA013由稳定的硫醚键连接曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦新衍生物而成，不仅具有曲妥珠单抗的阻断HER2信号传导、触发ADCC效应双重抗肿瘤作用，还可利用曲妥珠单抗的靶向定位作用将美坦新衍生物定向输送至HER2阳性肿瘤细胞发挥细胞毒性杀伤。TAA013是T-DM1的同类药物，两者具有相似的结构，在非临床药效学、药代动力学研究中，TAA013与T-DM1的特征均相似。
TAA013在I期临床研究结果显示：在经过曲妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼等多线治疗的HER2阳性乳腺癌中，应用TAA013进行治疗后客观缓解率（ORR）为10%，疾病控制率达70%，中位PFS超过5个月。同时TAA013安全性良好，未发生限制性毒副反应，仅有少数患者出现血小板数量的下降及转氨酶的升高，但均安全可控。目前TAA013 III期临床研究正在进行中。

来源：东曜药业官网

在布局方面，恒瑞医药、乐普生物、荣昌生物、多禧生物在自主研发方面实力强劲，申报临床项目较多。

恒瑞医药已有6款ADC进入临床阶段。其中，SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的ADC，目前已有两个项目进入临床II期，包括联合吡咯替尼/帕妥珠单抗/SHR-1316/白蛋白紫杉醇治疗乳腺癌、联合联合氟唑帕利治疗HER2表达的晚期实体瘤。

SHR-A1811研发进展，来源：恒瑞医药2021年年报

乐普生物因收购上海美雅珂的控股权，获得了一众尚处于早期阶段的ADC药物以及ADC研发平台，一跃成为国内ADC赛道头部药企。MRG003是目前国内进度领先的靶向EGFR的ADC，正在开展众多实体瘤的II期临床试验；MRG002是一种HER2靶向ADC，目前多项实体瘤II期临床试验正在进行。此外，乐普生物还布局了包括TF、Claudin18.2、CD20等多个靶点的ADC项目，不过这些项目尚处于早期阶段。

乐普生物ADC研发进展，来源：乐普生物招股书

多禧生物也是国内ADC赛道上非常能打的一位选手，其拥有20条ADC管线，其中5款ADC已经处于临床开发阶段，涉及HER2、Trop2等多个热门靶点，其中进展最快的项目已经进入了2期临床。其中包括靶向HER2的DX126-262，靶向TROP-2的DAC-002，靶向MUC1的DAC-003等。

多禧生物管线进展，来源：多禧生物官网

荣昌生物除了维迪西妥单抗，还布局了间皮素靶点的RC88、靶向c-MET的RC108、靶向Claudin 18.2的RC118，目前均处于临床I期阶段，还有数个处于临床前阶段的未公开项目。

百奥泰曾经也是国内ADC赛道的领跑者之一，但可惜的是，由于两项重磅ADC的失败，陨落了。

2021年2月，百奥泰宣布其ADC药物BAT8001的III期临床主要疗效指标与对照组比较未达到预设的优效目标，决定终止该项目的临床试验；之后不到一个月，百奥泰又宣布终止BAT8003（TROP-2 ADC）的临床开发。“断腕”之后，百奥泰原本国内ADC药物研发进度领先的优势一下子戛然而止。不过百奥泰并未因此放弃，其重新打造的新ADC研发平台已推动两个项目BAT8006和BAT8009进入临床阶段，分别靶向FRα和B7-H3。

新一代的ADC公司中，以映恩生物、宜联生物、普方生物等为代表。映恩生物已经申报3款，宜联生物刚刚申报B7-H3 ADC，普方生物在美国癌症研究学会（AACR）上汇报了新型ADC技术平台和多款ADC新药的临床前研究数据。

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结语

在谈及国内创新药发展时，一些人总喜欢强调“内卷”。这种说法其实过分片面，如果没有充分的竞争，我国该怎样实现创新药的追赶，甚至弯道超车。国内ADC赛道在短短几年时间内，就出现了如此百花齐放的局面，是国人之幸，是患者之幸。而从ADC赛道跑出的诸多“黑马”，说明我国的ADC研发水平与国际先进水平已基本无异。或许随着政策、资本和人才的介入，国产ADC还将跑出更多“黑马”。后续发展如何，药渡还将持续关注。

参考资料：1、《中国ADC新药的突破东曜药业TAA013 III期临床试验棋至中盘》，智通财经，2021-7-102、《为时未晚，期待后起之秀—中国ADC药物发展概览》，生物前哨，2022-5-263、《国内ADC竞争格局》，Armstrong生物药资讯，2022-06-11

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