来源：药渡
撰文：哥哈骎 编辑：丸子
前言
2022年8月，三批Clingen公司生产的盐酸美西律硬胶囊因可能存在剂量不足或过量，已发出 I类药品召回通知。召回的原因在于胶囊的载药量发生偏差，存在过载或者计量不足的潜在风险，有可能给患者造成安全隐患。药品安全性永远被视为药品研发、申报、生产、销售与售后监察领域内重要的因素。药品在提供给消费者之前经过严格的安全性和有效性测试。一旦投放市场，包括FDA在内的药监机构会与药品制造商一起继续监测药品是否存在任何不可预见的问题。如果出现问题或药品的安全性受到质疑，则可能会发起召回。药品召回是保护公众免受缺陷或潜在有害产品影响的最有效手段。根据 FDA 的定义，药品召回的概念为：当发现药品违反 FDA 管理的法律和法规时，制造商所执行的从市场中移除缺陷或有害药品的行动。药品可能因各种原因被召回，包括安全性、错误标签、污染以及强度或效力偏差。召回可作为制造商或供应商的自愿行动，或应 FDA 的要求，或者通过 FDA的法定命令。药物召回的原因
尽管通过了临床试验，但某些药品对于患者的健康威胁却在它们被广泛使用后才浮出水面。例如召回含有PPA（phenylpropanolamine, 苯丙醇胺）的药品。在发现PPA与出血性中风或脑出血的风险相关联后, FDA要求制造商将含有PPA的药品从美国市场全部召回。而此前很多治疗感冒与咳嗽的非处方药中都含有PPA成分。另一个例子是减肥药西布曲明（Sibutramine）。因为它会增加患心脏病和中风的风险, Sibutramine 于 2010 年8月被其制造商雅培（在FDA的压力下）从美国市场召回。值得注意的是，目前很多市售减肥药中仍然含有Sibutramine可疑成分。2011 年 10 月，FDA 警告说 20 个品牌的膳食补充剂被Sibutramine污染。在 2018 年的一项研究中，FDA 在 700 多种冠以“天然”、“传统”或“草药”头衔的膳食补充剂中发现了包括Sibutramine在内的合成添加剂。 在生产或分销过程中，药品可能会被有害或无害物质污染，被污染的药品原则上也应该被召回。2022年6月，Vi-Jon自愿将所有口味的柠檬酸镁盐水泻药口服溶液召回。召回是在 Vi-Jon的第三方微生物测试确定问题批次的产品被葡糖酸醋酸杆菌污染，这可能导致危及生命的不良健康后果。由于不当的给药指导，亦或随药品提供的给药工具出现问题，某种药品也会被召回。2022年6月，Bryant Ranch Prepack 公司自愿召回一个批次的30毫克硫酸吗啡缓释片剂和一个批次的60毫克缓释片剂硫酸吗啡。召回的理由是这些问题批次的产品标签不正确，其中标有60 毫克硫酸吗啡缓释片剂的瓶子含有30 毫克硫酸吗啡缓释片剂，而标有30 毫克硫酸吗啡缓释片剂的瓶子可能含有60 毫克硫酸吗啡缓释片剂。服用 30 mg 剂量的患者接受 60 mg 剂量可能有过量和死亡的风险。如果给予的剂量太低，服用 60 mg 剂量的患者接受 30 mg 剂量可能会出现戒断和未经治疗的疼痛。 2019年，由于检测到致癌物杂质 N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid （NMBA, N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸），FDA 要求 Teva Pharmaceuticals召回 44 批生产并标记为 Golden State Medical Supply 的氯沙坦钾片。FDA与EMA以此为契机，要求制造商，包括原料药与成品药的制造商，彻底检查其工艺中产生亚硝胺杂质的风险。2022年，Sandoz Inc.主动召回 13 批口服奥芬那君 100 mg 缓释 (ER) 片剂。原因又是亚硝胺（N-甲基-N-亚硝基-2-[(2-甲基苯基)苯基甲氧基]乙胺（NMOA 或 Nitroso-Orphenadrine））杂质的存在，该杂质有可能超过FDA规定的每日可接受摄入量 (ADI) 上限（ 26.5 ng/天）。 与产品质量、纯度和效力相关的制造缺陷可能是药品召回的罪魁祸首。2022年5月， Teva Pharmaceuticals USA 在全国范围内主动召回一批阿那格雷胶囊。此次自愿召回是由于在常规稳定性测试期间检测到溶出度测试失败而发起的。不符合质量标准的溶出度，可以导致药品摄入后需要较长时间溶解，引发药品降低血小板作用有效性的降低或无效。对于血小板计数升高的重症患者，体内较低浓度的阿那格雷可能会增加凝血（血液凝固）和凝血或出血事件（如心脏病发作或中风）的风险，这可能会危及生命。FDA在药品召回事件中扮演的角色
大多数药品召回是自愿的：制造商发现问题并召回受影响的药品。然而，制造商有时是在 FDA 提出问题后召回药品。不管召回的原因是什么，FDA 的作用是监督制造商的策略，评估和确保其处理召回的适当性。- I 类：可能导致严重健康问题或死亡的危险或有缺陷的产品。
- II 类召回适用于可能导致暂时性健康问题，或者仅仅性质严重但威胁轻微的产品。比如一种药力不足但不用于治疗致命疾病的药物。
- III 类召回适用于不太可能引起任何不良健康反应但违反 FDA 标签或制造法规的产品。例如容器缺陷（塑料材料分层或盖子未密封）。
要知道并非所有召回都会在 FDA的网站或新闻媒体上公布。当被召回的问题药品已经广泛销售或对健康构成严重危害时，通常会发布公告。但是，如果涉事公司不发布召回的公开通知，FDA 出于保护患者健康不受威胁的考虑，可能会选择向大众公布药品召回的消息。患者还可以通过制造商、医疗保健专业人员或药剂师的得知他们的药品已被召回的信息。如果患者正在使用被召回批次的药品，应与医疗保健专业人员讨论最好的方案。通常，最严重的I 类召回通知会为患者提供操作说明。FDA 会建议患者遵循召回公司提供的说明。所有召回每周发布在 FDA 执法报告中。分类的召回将根据危险程度分为 I 类、II 类或 III 类。尚未分类的正在进行的召回则会被冠以 “尚未分类”的头衔。在确定召回分类后，召回在执法报告中更新为适当的分类。FDA 通过分析制药公司在药品召回过程中是否有效地通知消费者，移除市场上的问题批次的药品，以此作为标准评估药品召回的有效性。如果召回被确定为无效，FDA 将要求公司采取额外行动。史上影响较大的药物召回案例
- 1. 己烯雌酚 (Diethylstilbestrol,
DES)
己烯雌酚为非甾体雌激素类药物，于1938年首次合成。DES 的处方已超过 30 年，针对怀孕期间的流产和其他并发症。直到 1971 年，DES才被发现与一种罕见的肿瘤有关，这种肿瘤不断出现在服用它的女性患者的女儿身上。FDA 只禁止女性使用DES 处方，因为在男性中没有发现此类问题。事实上，仍然可以给男性开处方来治疗雌激素缺乏症。关于 DES 的诉讼导致了具有里程碑意义的产品责任裁决，这深远地影响了法院和 FDA 如何对多家制造商进行药物监督。最后一个生产己烯雌酚的美国制药企业礼来公司在1997年停止生产销售己烯雌酚。
2.芬-芬（原料药：芬氟拉明Fenfluramine/芬特明Phentermine）
•制造商：惠氏
•召回时间：1997年（上市24年后）
•经济损失：约210亿美元
制药公司 Wyeth-Ayerst Laboratories 生产的芬-芬（Fen-Phen）减肥药于1970年上市，上市后24 年的1997年才被召回。原因是FDA 发芬芬的服用导致数千人罹患危险甚至致死的心肺机能障碍（心脏病、高血压和其他肺部问题）。据估计大约有 650 万人服用了这种药物来对抗肥胖。芬芬上市后的几十年间，经历了超过 50000 起诉讼和史上最大之一的产品责任赔偿，致使惠氏损失了近 210亿美元。
3.特非那定（商标名Seldane®, 原料药：特非那定Terfenadine）
•制造商：Hoechst Marion Roussel（现为赛诺菲）
•召回时间：1997 年（上市 13 年后）
•经济损失：1996年市场销售额 4.4 亿美元。
Seldane 是一种流行的抗组胺药，于 1985 年上市，用于治疗过敏而不引起嗜睡。在服用 Seldane 和其他药物的患者出现心律失常（心脏电活动异常）病例后，FDA 要求制造商召回。此次召回主要因其规模而引人注目。截至 1990 年，全球有超过1亿患者使用Seldane。在被召回后，Hoechst通过引入 Allegra（原料药：Fexofenadine，一种与 Seldane 非常相似但副作用低的药物）在一定程度上减轻了其损失。
4.米贝地尔(商标名：Posicor®， 原料药：米贝地尔Mibefradil)
•制造商：罗氏
•召回：1998年（上市一年后）
•经济损失：4年内销售额预计29亿美元。
在市场上仅一年，Posicor 便与 123 名患者死亡扯上了关系。Posicor 在单独服用时被认为是相对安全的，当与 25 种不同药物中的任何一种结合使用时可能会致命。考虑到这种药物在一年内被开给全球不超过 20 万人的相对较小的数字，大量死亡是很惊人的。Posicor例子给了FDA一个沉重的教训，在对药物授予加速审批通道时应该做何深入准备？否则，药物匆忙上市有可能造成无法挽回的后果。
5.曲格列酮（商标名：Rezulin®等，原料药：曲格列酮Troglitazone）
•制造商：华纳-兰伯特
•召回：2000 年（上市一年后）
•经济损失：召回前的总销售额为 21 亿美元
曲格列酮为噻唑烷二酮类口服降血糖药物，可改善胰岛素抵抗，增加人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用。由于其不良反应（被发现与肝炎有因果关系），2000年3月美国FDA通知撤销该品种。但FDA本应更早召回曲格列酮，但由于制造商的投诉而推迟了召回。一名FDA的“吹哨医生”后来在制造商华纳-兰伯特 的压力下被调离职位，并导致了召回过程的延迟。
6.苯丙醇胺 (PPA，phenylpropanolaminde)
•制造商：没有主要制造商，在整个行业中广泛制造
•2000 年（市场上至少 60 年）
•经济损失：数以百万计，甚至数十亿美元（仅一家制造商就高达1500 万美元）。
苯丙醇胺（Phenylpropanolamine，PPA），又称去甲基麻黄素或去甲麻黄碱， 是一种精神活性药物。苯丙醇胺的独特性在于FDA从未正式批准过它。几十年来，它被用于从节食到感冒药再到治疗心理障碍的广泛领域，它存在于一种既不被禁止也不被完全认可的边缘。
直到 2000 年耶鲁大学的一项分析认识到它与心脏事件和中风有关，尤其是在女性中危害更高。该研究估计，在 3 天内服用含有改成分药物作为食欲抑制剂的女性，每 107,000 至 3,268,000 人中，就有 1人可能因苯丙醇胺而中风。FDA 估计，如果 PPA 被更为安全的药物取代，美国全年可以预防 200 到 500 次中风。多家制药公司已经遭受到超过 25,000 起诉讼，整个制药行业的损害赔偿金额达到数亿甚至数十亿美元。
7.西立伐他汀（商标：Baycol®,原料药：Cerivastatin 西立伐他汀）
•制造商：拜耳
•召回：2001 年（上市四年后）
•经济损失：诉讼相关损失总计 12 亿美元
据报道，作为治疗高胆固醇的药物的 Baycol ，至2001年在美国导致400多例横纹肌溶解症，其中31例患者不治身亡。其他国家共有21例西立伐他汀引起致死性横纹肌溶解症的报告。2001年8月8日，拜耳制药公司宣布从国际药品市场撤出西立伐他汀，FDA表示支持此决定。8月9日，中国国家食品药品监督管理局随即发出紧急通知，禁止使用西立伐他汀。
8.罗非考昔（商标名：万络Vioxx®，原料药：Rofecoxib罗非考昔或罗非昔布）
•制造商：默克
•召回：2004 年（上市五年后）
•经济损失：仅诉讼相关费用就接近 60 亿美元。
Vioxx 被认为是历史上最大的药品召回事件，也是引起公众最强烈抗议的事件之一。Vioxx 被作为关节炎止痛的处方药开给过超过2000万患者，但被发现会增加心脏病发作和中风的风险。默克和 FDA 都因在最终召回之前忽视了 Vioxx 危险的证据而受到严厉批评。据《柳叶刀》报道，仅在美国就有多达 14 万人因服用该药而患上严重的冠心病。默克以 48 亿美元和解了万络在美国的诉讼，法律费用接近 10 亿美元。
9.伐地昔布（商标名：Bextra®，原料药名：伐地昔布或伐地考昔Valdecoxib）
•制造商：辉瑞
•召回：2005 年（上市仅一年后）
•经济损失：超过 20 亿美元的法律裁决和费用。
Bextra 和 Vioxx 一样，是一种非甾体抗炎药，用于治疗关节炎和其他炎症性疾病引起的疼痛。拔出萝卜带出泥，在万络之后不久，出于类似的担忧（心脏病发作和中风的风险，Valdecoxib与Rofecoxib化学结构高度相似），Bextra也被从市场召回。在某些情况下，它还被发现会导致致命的皮肤疾病。Bextra 为辉瑞及其子公司 Pharamcia & UpJohn 招致了 18 亿美元的法律赔偿（不包括费用）。Bextra引发了美国有史以来最大的刑事罚金之一。Pharmacia & UpJohn 公司在承认犯有刑事不法行为后，除法律裁决外，还被处以 11.95 亿美元的罚款，特别是在药物推广方面“意图欺诈或误导”。
10.Able Laboratories 仿制药处方药
•制造商：Able Laboratories
•召回：2005
•经济损失：Able Laboratories 在召回前的年销售额为 1.03 亿美元
2005 年 5 月 23 日，由于制造过程的质量问题，Able Laboratories 的所有产品都从市场上撤下。有些药物药效过强，其他的则药效不足。此外，发现其四名经理以欺诈方式销售贴错标签和掺假的药物。此次召回使 Able Labs 最终破产倒闭。
[1]Kernan, W. N. et al. Phenylpropanolamine and the Risk of Hemorrhagic Stroke. N. Engl. J. Med. 2000; 343:1826-1832. [2]“Early Communication about an Ongoing Safety Review of Meridia (sibutramine hydrochloride)". United States Food and Drug Administration. 1 February 2010. [3]Rockoff JD, Dooren JC (October 8, 2010). "Abbott Pulls Diet Drug Meridia Off US Shelves". The Wall Street Journal. 8 October 2010. [4]Carroll, L. “Natural” diet pills tainted with banned prescription drug. 19 October 2011. MSNBC. [5]Cohen, R. No Wonder It Works So Well: There May Be Viagra In That Herbal Supplement. 12 October 2018. NPR.org. [6]Vi-Jon Company Product Recall Announcement. https://www.vijon.com/recall-information/ Jun. 2022 [7]Bryant Ranch Prepack Inc. Announcement. Bryant Ranch Prepack Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Morphine Sulfate 30 mg Extended Release and Morphine Sulfate 60 mg Extended-Release Due to Label-Mix Up. [8]Sandoz Inc. Company Announcement. Sandoz, Inc. Issues Nationwide Recall of 13 Lots of Orphenadrine Citrate 100 mg Extended Release Tablets Due to Presence of a Nitrosamine Impurity. [9]Teva Company Announcement. Teva Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Anagrelide Capsules, USP 0.5 mg Due to Dissolution Test Failure.