国内首个连续制造指南来了，制药行业将迎来重大变革！

来源：药渡

撰文：滴水司南    编辑：丸子

为了鼓励创新和制药现代化，助力ICH Q13指导原则在国内的落地实施，同时也为了指导企业研发，统一审评尺度。2022年9月9日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起1个月，这是国内首部针对制剂连续制造技术指导原则，弥补了我国对制剂连续制造技术在法规层面和技术层面的空白。这绝不仅仅是如何开展制剂连续制造的具体要求，背后体现出对于复杂制剂连续制造和产业创新之间的科学监管考量，更加值得重视，连续制造技术在国内的落地实施也未来可期。

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药品连续制造在国外的监管实践法规背景

——ICH篇

连续生产是一种创新的生产理念，连续制造（Continuous Manufacturing，简称CM），主要是指上道工序生产出一单位的中间品即向下转移的生产方式，被称为连续制造，在制造业中称其为流水作业，而在化工生产中称其为连续制造，2015年7月，首个被FDA批准的连续制造药品——美国福泰公司（Vertex）开发的治疗囊性纤维化药物（Orkambi®），全球范围内已有多个采用连续制造工艺的化药口服固体制剂产品获批上市，ICH关于连续制造发布了严格的法规控制和质量要求，笔者梳理了与连续制造相关的里程碑事件，如下：

• 1)2018年，ICH组建成药品连续制造监管方面新的工作组，主要成员来自药品连续制造监管方面具有充分背景、专业知识和经验的监管者和行业代表。
• 2)2018年6月，在日本神户批准了《Q13:原料药和制剂的连续制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）议题。
• 3)2018年11月，《Q13:原料药和制剂的连续制造》议题被正式通过，认可了其概念文件和商业计划。
• 4)2021年7月27日，ICH正式发布了Q13 《原料药与制剂的连续制造》指南，公开征询意见，描述了连续制造（CM）的开发、实施、操作和生命周期管理的科学和监管考虑因素，已进入 ICH 流程的第 2 阶段，在此阶段，ICH 大会将向地区监管机构发布共识草案，以供内部咨询和公众评议。

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药品连续制造在国外的监管实践法规背景

——美国篇

当前美国是被公认的连续制造药品数量最多的国家，笔者梳理了与连续制造相关的里程碑事件，如下，

• 1)2004年9月29日，FDA发布《Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Qualit Assurance》，对连续化生产有着明确规定。
• 2)2015年，FDA开始鼓励药品连续制造的产业化应用，成立新兴技术团队助力企业实施创新技术，而连续制造正是该组织主要关注和大力推动的新兴技术之一。
• 3)2017年6月23日，FDA发布《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。
• 4)2019年2月26日，FDA发布《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》草案，概述了当前FDA对于创新连续制造生产模式的思考，分为六部分，分别是介绍、背景、质量考虑、申报文件中的信息位置、定义、参考文献等。

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药品连续制造在国内的监管实践法规背景

连续制造是一种新型的生产工艺，当前国内相关经验不足，基础较为薄弱，国内目前尚无连续制造相关指导原则发布，笔者梳理了与连续制造相关的里程碑事件，如下，

• 1)2021年10月18日，CDE官网发布《关于公开征求ICH指导原则〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉意见的通知》，明确《Q13：原料药和制剂的连续制造》现进入第3阶段征求意见，按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH，征求截止日期为2021年12月31日。

• 2)2022年2月，成立了关于连续制造的专家工作组并启动调研和文献翻译，在充分讨论了Q13指导原则在我国实施可行性的基础上，制定了转化实施时间表和路线图。

• 3)2022年7月，经部门内部讨论和征求意见，部门技术委员会审核，形成初稿。

• 4)2022年8月，组织行业专家、行业协会、国内外制药企业代表召开专家会议讨论，根据专家意见修改，形成征求意见稿。

• 5)2022年8月，CDE与中国药品监督管理研究会合作举办《连续制造相关概念及实例研究》线上培训，此次培训将邀请来自国外监管机构的ICH Q13专家工作组（EWG）专家和具有连续制造实践经验的企业专家担任讲者，进行连续制造技术要求解读和案例分享，议题和培训人摘录如下表：

• 6)2022年8月19日，CDE以线上线下相结合的方式召开了ICH Q13指导原则专家研讨会，会议讨论认为，在国内实施Q13指导原则对于加速药品研发，推动产业高质量发展，促进患者更快获得新药具有十分重要的意义。但我国在注册审评、核查检验方面实施连续制造存在经验不足、专业领域人员缺乏等问题，与国际其他监管机构仍有一定的差距。后续将就Q13指导原则的落地实施做好全面准备工作，进一步完善相关国内技术指南、检验核查标准等，加大连续制造相关培训宣传力度，同时与业界紧密合作组织开展实地考察，深化对先进技术的理解与掌握。
• 7)2022年9月9日，CDE发布公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起1个月，这是国内首部针对制剂连续制造技术指导原则，弥补了我国对制剂连续制造技术在法规层面和技术层面的空白，本指导原则的起草，借鉴了国外相关指导原则及标准，阐明了化药口服固体制剂连续制造的基本考虑，相关要求与ICH Q13的基本原则和理念保持一致，主要内容包括：概述、总体考虑、相关概念、控制策略、工艺验证、稳定性研究、批量变更、药品质量体系、申报资料要求、参考文献共十部分。

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小结

当前我国医药企业对连续制造具有一定的关注度，但认识不够深入，动力不足，在专业人才、技术储备和仪器设备开发等方面存在实际困难，需要提前布局，加快推进连续制造工艺和设备的开发，缩短我国连续制造工艺和设备与国际先进水平的差距已成当务之急。

参考文献

[1] www.cde.org.cn

[2] 中国食品药品监管杂志等

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