干粉吸入剂的昨天、今天与明天

来源：药渡

撰文：三七    编辑：丸子

吸入疗法的历史可以追溯到4000多年前人类焚烧、吸入带生物碱的植物的气体。但直到20世纪初，手球喷雾器被用于雾化吸入肾上腺素治疗哮喘才流行开来。1956年定量吸入装置（MDI）面世，MDI吸入治疗因其便捷、价廉的特点得到了患者的欢迎。随后MDI的发展受到氟利昂抛射剂和患者不能正确操作的限制，作为改进干粉吸入器（DPI）应运而生。本文主要从干粉吸入剂的历史、现阶段研究重点及未来研究趋势的角度对干粉吸入剂展开深一度的介绍。

1

干粉吸入的历史

早在18世纪中期，牛顿就曾经设计了用于递送氯化钾的DPI，可惜这一设计并未付诸实践。直到100年后的1948年，雅培公司（Abbott）推出了Aerohalor，用于递送青霉素和炔诺酮。1950年至1980年间以Aerohalor为基础的一系列的干粉吸入剂被发明，这些吸入器的共同特征都是以乳糖为载体制备药物混合物干粉并置于定制的胶囊中，而不同装置之间的主要区别是在打开胶囊的方式以及胶囊在吸入过程中释放药物的方式。

20世纪90年代起，多剂量储库型吸入器得到推广，这类多剂量吸入器通常带有剂量控制装置，如滑动型（例如Novolizer、Meda Pharma）、气瓶式（如Easyhaler、Orion Pharma公司）和剂量腔（如Taifun，LeirasOy公司）等。这类吸入剂在吸入装置上有所不同，但相同之处是：都依赖于乳糖作为载体，吸附药物都为药物混合物干粉。

与之不同的是20世纪80年代末瑞典阿斯特拉（阿斯利康的前身）推出的Turbuhaler（都保）。这种多剂量储库型吸入器将微粉化药物球形化处理后制成软聚集体（不含微粉化乳糖）以获得无载体制剂。

2

干粉吸入的研究重点

从20世纪50年代至今，历经几代干粉吸入剂的更迭，新的产品也不断引入临床应用中。每种新产品的研发往往需要10-15年的时间，在这个阶段干粉吸入剂相关的研究主要围绕几个方向进行：

1改进配方提高肺部沉积

干粉制剂的肺给药的效率和安全性主要取决于气溶胶的性质和气溶胶输送到呼吸道的方式，在这个过程中药物干粉的制剂形式和吸入装置起着关键但不同的作用。干粉制剂必须有适宜的空气动力学性质（粒径、形态和密度）的药物颗粒，以确保药物在目标区域沉积。

“成也萧何，败也萧何”，早期干粉吸入剂依赖乳糖作为载体，乳糖也是FDA唯一批准作为干粉吸入剂载体的辅助剂。乳糖吸附药物制成黏附混合物干粉，但是在体外和体内沉积研究均表明，早期的胶囊型DPI递送的药物的粒径分布不佳，主要的原因在于药物混合物干粉中的颗粒之间的强吸附力，缺乏有效的分散力。为了使制剂吸入后具有一定的分散性，吸入装置则必须保持较低的阻力以实现足够的分散能量的高流速。但这样的结果就是口腔喉部沉积过多，在吸入时可能会引起咳嗽，甚至支气管收缩。此外，由于乳糖是还原糖，因此不能作为伯胺类药物以及多肽、蛋白质药物的载体使用。

为了应对上述问题，在大多数研究集中于选择最合适的载体尺寸，在这方面的努力主要包括控制或修改载体表面形态，改变混合物中（药物/赋形剂）细粉的量。然而，到目前为止，上述研究都没有真正取得重大进展。因为导致药物颗粒粒径分布的因素多样且复杂，尤其是这些变量之间的相互作用，仅控制一两个因素并不能解决问题，

阿斯特拉推出的Turbuhaler（都保），其干粉制剂的配方中没有采用乳糖作为载体，因而药物粒径表现更好。另一种技术是巴斯和维特拉大学的PowderHale该技术使用硬脂酸镁或亮氨酸作为抗粘附添加剂，利用力控设备，融合干式机械工艺，该技术后来被授权给葛兰素史克公司用于易纳器（Ellipta）和诺华公司用于比斯海乐(Breezhaler)中。此外还有NEXThaler也提出相关的技术方案，通过硬脂酸镁促进了这种小药物颗粒的有效分散。但这些方案中由于辅料的使用，和各种颗粒塑型设备的使用，使得药物配方复杂、更昂贵、安全性降低。

2肺沉积模型的研究

吸入方式、呼吸模式以及气道解剖和形态构造等许多因素均会影响吸入制剂的药物在肺部的沉积，DPI吸入装置需将干粉制剂有效地分散到适宜的尺寸中，以实现药物在整个肺部的分布。但在实践中，DPI的肺剂量远低于标签，这是由于吸入药物在口腔咽喉区域（口咽）的大量沉积（约50%以上）。

为了解决这一难题，科研人员需要评估通过口咽区域的气溶胶部分的肺沉积和分布比，由于缺乏体外的整个支气管模型，所以早期肺沉积评估方法是沉积模型和闪烁扫描技术，再通过药代动力学方法使用了标准化肺模型公式进行推导计算，药动学研究中通常使用最大血药浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和达到Cmax的时间（Tmax）等参数来描述。

但吸入药物部分的沉积是在口咽部，为此，在药动学研究中常采用活性炭法阻断吞咽，经胃肠道和口咽部的吸收从而得到肺部的生物利用度。此外，通过使用放射性核素99mTc作为标记物，经伽马闪烁扫描法定量分析吸入制剂的体内分布，可以量化评估沉积在肺部、上呼吸道的药物以及残留。

尽管这些计算推导的数据对分析总结了颗粒大小和速度对肺部药物沉积的影响，但在实际患者身上药物沉积仍然具有很大程度的不确定性，原因是患者的肺部与用于计算的标准化模型有很大差异。

今天的研究更多是应用CT扫描解剖结构与放射性标记技术的沉积数据共同成像，以预测流动行为和药物沉积。这些新技术的应用可能成为个性化呼吸治疗的工具。

3治疗目的的拓展：疫苗与全身作用

早在1958年，豚鼠在吸入极少量的活的减毒结核分枝杆菌后获得结核杆菌的空气传播感染的免疫作用起，科研人员推测肺疫苗的可行性。如今，肺疫苗接种仍处于初级阶段，在所有可能的吸入制剂的应用中，疫苗的开发是DPI中最具潜力与挑战性的。DPI的干粉制剂带来的疫苗储藏运输稳定的特点有助于疫苗在不同的推广。但吸入疫苗接种的‘一次性操作’特点对干粉吸入制剂提出了高的要求，干粉的配方（主要是输送的气溶胶的空气动力学尺寸分布）和不同吸入装置的输送效率不同，需要确保接种“一次成功”。此外，针对最需要吸入疫苗的婴幼儿来说，认知能力是他们能否正确使用DPI的限制因素，大多数5岁以上的儿童都能很好地理解和执行吸入动作，但是针对更需要“无痛接种”的年龄更低的幼儿还需要特殊的吸入装置的改进设计。

针对需要全身药物递送的药物，DPI的设计与用于肺部局部治疗的设备没有本质区别。过往的研究主要集中于多肽和蛋白质的递送中。呼吸道巨大的吸收表面积为药物吸收提供了巨大的遐想空间。在传统中人们认为蛋白多肽类药物需要在最远端的气道中沉积，以获得高而可靠的生物利用度。因此需要调节适当的粒度分布（约1-3μm）、并以低速深吸气溶胶和长时间屏气。今天研究人员已经认识到，沉积的首选部位更多的取决于药物的类型，例如某些抗体主要在上呼吸道被吸收。

3

未来的前进方向

20世纪90年代初，实验室出现了许多基因和多肽的吸入治疗的研究，随着时间的更迭，研究人员发现：摩尔量（MWs）<10kDa的化合物的全身生物利用度在0-100%不等，但摩尔量>10kDa的化合物的最大生物利用度为60%。此后胰岛素类吸入研究不再是重点，而较小的分子，如左旋多巴、洛沙平和（局部作用的）伊洛前列素或西地那非（MWs<1kDa）似乎具有更大的研究前景。

吸入抗生素治疗感染性肺部疾病是研究的重点，吸入制剂的优点是药物直接沉积在感染部位，这使得局部浓度更高，从而可以在不增加不良全身影响的情况下进行更有效的治疗。对于结核病等疾病的治疗，因为需要大剂量的药物，所以需要新型高剂量DPI和协同药物组合，以减少吸入次数。

除了这些治疗方向，新的DPI吸入装置也是研究中的前沿点。得益于计算机辅助设计和新型的3D打印技术发展，研究人员可以更加快速的制作吸入装置。移动操作系统的应用与推广可以更加方便的指导和监测患者的设备。使得原本需要指导的吸入动作，变得不再复杂。

4

总结

干粉吸入制剂原本是一种古老的治疗方式，而在今天随着科研人员对呼吸系统生理结构认识的深入，新型的制剂技术对粉体和颗粒的更加好的控制，干粉吸入制剂成为了临床治疗呼吸道疾病的主要手段之一。基于环保、患者负担和可持续发展的考虑，治疗药物和可重复使用的吸入装置分体式设计，配合上可以向患者提供技术指导和记录使用反馈的新型吸入装置也许是慢性病患者的最佳选择。

只有落后的产能，没有落后的产业，未来干粉吸入制剂仍然具有生机和活力。

参考文献

[1]史宁, 吴久鸿. 干粉吸入剂的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2007,16(12):4.

[2]W H, Frijlink, H A, et al. Dry powder inhalers for pulmonary drug delivery.[J]. Expert opinion on drug delivery, 2004.

[3]Hoppentocht M, Hagedoorn P, Frijlink H W, et al. Technological and practical challenges of dry powder inhalers and formulations - ScienceDirect[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2014,75(2):18-31.

[4]Wouter, F, Tonnis, et al. Devices and formulations for pulmonary vaccination[J]. Expert Opinion on Drug Delivery, 2013.

[5]周学海, 张成飞, 杨敏, 等. 肺部吸入制剂评价方法研究进展[J]. 中文科技资料目录-中草药, 2019.

声明：本公众号发布的各类文章重在分享资讯、传播知识和普及科学。文章不构成任何投资建议，也非治疗方案建议。

点击"阅读原文",随时掌握行业动态