世界帕金森日特辑——知“帕”不怕，了解它才是第一步！

来源：药渡

撰文：乌枣    编辑：哦呼

1991年5月15日

一封《给家乡孩子的信》中，

作家巴金这样写到

“……我有病，

写字困难，

提着笔的手不听指挥……

有时候一支笔在我手里有千斤重……”

文坛巨匠巴金、拳王穆罕默德·阿里、数学家陈景润、艺术家萨尔瓦多·达利，如果让大家找出这四位各自领域的大家彼此之间有什么共同点，估计您一时半会也想不出来。

答案就是——他们都身患被人们称为“沉默杀手”的帕金森病。

1984年，年仅42岁的阿里被诊断出患有帕金森病。1983年，51岁的著名数学家陈景润被诊断患帕金森病。其实除了上述几位外，一代伟人邓小平终也因在患帕金森病晚期，并发肺部感染，呼吸循环功能衰竭，抢救无效而离开人世。

今天是第28个世界帕金森病日，欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的4月11日确定为“世界帕金森病日”，这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士（James Parkinson）的生日。

本文将从临床症状、治疗手段、新药靶点等方面介绍帕金森病，给读者一个深入了解的机会，提高对该疾病的认识，实际上它并非只有“手抖”这么简单……

01帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经功能障碍疾病，也是全球第二大常见的神经退行性疾病。

根据世界卫生组织的数据，全球范围内PD患病人数达600多万，其中大部分是65岁以上的中老年人群，且男性发病率略高于女性，60岁以上人群患病率为1%，85岁以上人群患病率达4%~5%，衰老正逐渐成为PD发生最主要的危险因素^[1]。绝大多数PD是散发性的，仅有5%~10%的属于家族遗传。

研究发现，某些基因突变，如α-synuclein，富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2），DJ-1，PTEN诱导的激酶1（PINK1），Parkin等可能是导致PD发生的直接因素。

同时患有风湿病病史，创伤性脑损伤史，锰等工业重金属污染，摄入铁过多，神经毒素，饮食结构不合理、肥胖等因素，也都在一定程度上促进了PD的发生发展。

随着老龄化社会的不断加剧，世界卫生组织专家预测，2030年全球将有900-1000万帕金森病患者，我国帕金森病患者将达到500万，几乎占到全球PD患病人数的一半。

02临床症状PD的临床症状包括运动症状和非运动症状，运动症状是PD最先被描述的经典表现，也是PD临床诊断标准的核心，患者的运动神经功能受损，从而影响到肢体运动功能。表1.帕金森病临床症状
03临床治疗药物治疗：虽然仅是针对性的症状控制，尚不能控制疾病发展，但药物治疗目前仍是PD治疗中的重点。常用的药物包括拟多巴胺类药和抗胆碱药。前者包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DAs）、儿茶酚-O位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）、单胺氧化酶B型抑制剂（MAOBI）等，它们一方面可以体内补充多巴胺的含量，另一方面可以减少多巴胺的降解，从而维持多巴胺的正常水平；后者包括苯海索、东莨菪碱等，通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能起作用。复方左旋多巴目前被认为是补充外源性多巴胺、控制PD病情最佳的治疗药物，但长期服用左旋多巴类药物疗效会逐渐降低，出现中枢性和周围性不良反应。抗胆碱类药物治疗强直、震颤效果较好，对运动迟缓的治疗效果较差，常作为辅助治疗药物，且不良反应较多^[1][2]。外科治疗：脑深部电刺激疗法（DBS）因其相对无创、安全性高和可调控性的优点而作为临床手术治疗PD的优先选择。丘脑底核和苍白球常作为治疗刺激靶点。DBS用于治疗多巴胺依赖性运动症状非常有益，与药物治疗相比，DBS对一些晚期PD患者的运动症状和波动方面有显著改善作用，但对除震颤外的多巴胺抵抗症状反应较差。DBS也存在一些弊端，除了手术并发症，DBS可能会导致认知和神经精神方面的不良反应及语言功能障碍。干细胞治疗：干细胞存在于胚胎和成人细胞中，是人体的非特化细胞，具有分化为不同种类的细胞和自我更新的能力，主要有两个来源：从胚泡的内细胞团中分离出的胚胎干细胞（ESCs），以及各种组织中的成体干细胞，如神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）或通过重编程从成人体细胞获得的诱导多功能干细胞（i PSCs）和来自化学激活的人类孤雌生殖干细胞（h PSCs)。这些干细胞都有被用来治疗PD，通过诱导可衍生成多巴胺能神经元，补充损伤部位的多巴胺，支配纹状体神经元，恢复运动功能并改善非运动症状^[3]。04新药靶点2004年，Paisan-Ruiz等人研究发现，LRRK2基因突变对神经元有毒性作用，LRRK2过度激活会导致溶酶体失调，进而导致α-synuclein的积累和神经元的破坏，与PD高度相关^[4]。此后，关于LRRK2的研究越来越多，这一靶点也被冠以PD药研中“明日之星”的称号。

LRRK2是一种大小为280 kDa的多区域多功能、广泛表达的大分子蛋白，主要存在于细胞质中，富含于早期内小体、溶酶体、突触小泡及质膜。因其分布广泛，LRRK2在囊泡运输、自噬、溶酶体和线粒体功能、神经传递以及免疫和小胶质细胞反应等细胞功能中发挥作用。LRRK2突变体带来的高激酶活性与PD一系列神经病理特征相关，包括α-synuclein异常沉积、磷酸化Tau蛋白的积累、TDP-43的聚集、多巴胺能神经元死亡、多巴胺神经递质传递和活性受损、炎症反应及氧化损伤等^[5]。

据不完全统计，目前在研靶向LRRK2的药物约52种，暂无产品获批，涉及的类型包括小分子抑制剂、反义寡核苷酸疗法、PROTAC等，表2罗列部分已进入临床I期的在研新药。

表2.临床I期靶向LRRK2在研新药

神经退行性疾病领域新药开发成功率极低，临床失败率高达97.3%。虽然LRRK2靶点在研新药众多，但前景并不明朗，曾经其中进展最快，备受期待的DNL151目前已停止临床试验。

2023年6月5日，渤健宣布终止与Denali Therapeutics共同推进DNL151的III临床实验。DNL151作为一种减缓PD进展的潜在first-in-class口服疗法，在早期临床研究中取得积极结果。

随着社会人口老龄化加剧，PD患者数量正在逐年递增，亟需更有效的PD创新药物。近几年，随着生物基础研究和医疗水平的进步，对PD发病机制的认识以及对症治疗已取得很大进展，相信通过不断地技术创新与新药研发，会给PD患者带来更多的治疗选择，也终将可以啃下这块“硬骨头”。

参考文献（可上下滑动）：

1. Hirsch E C , Standaert D G .Ten Unsolved Questions About Neuroinflammation in Parkinson's Disease[J].Movement Disorders, 2021,36(1):16-24.
2. 王佳彬,沈晓明,马云枝,等.帕金森病中西医研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(01):241-250.
3. 肖雪洋,胡琳珍.帕金森发病机制及其最新治疗策略[J].湖北大学学报(自然科学版),2021,43(05):514-521.
4. 冯薇.肠道微生物参与帕金森病发生发展的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(04):504-507.
5. 张辉,王运良.帕金森病的发病机制及治疗进展[J].中国实用神经疾病杂志, 2021,24(15):1371-1380.
6. 孙静,熊航,姚玉玺.帕金森病的治疗进展[J].医学综述, 2020,26(06):1157-1160+1165.
7. 王雅倩,曹杜娟,刘晓蕾,等.帕金森病的细胞治疗[J].中国实用神经疾病杂志, 2023,26(11):1440-1444.
8. Paisan R C , Jain S , Evans E W ,et al.Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease.[J].Neuron, 2004(4):44.
9. 张秋阳,蒋小玲,程云帆等.LRRK2的功能及其在神经变性疾病中的作用机制[J].癫痫与神经电生理学杂志, 2022,31(05):307-311.

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

点击蓝字 | 关注我们