ACC2023 | 何奔团队：心肌存活率、经皮冠状动脉介入治疗和功能恢复对临床结果的影响——REVIVD-BCIS2研究解读

张紫薇　何奔

上海交通大学医学院附属胸科医院

背景介绍

既往研究中，重度左心室收缩功能障碍的患者在冠状动脉旁路移植术（CABG）后，心室收缩功能会得到恢复，这提示心肌细胞可以适应反复缺血（缺血预适应），从而有助于心肌细胞的存活，使心肌细胞进入冬眠。可否通过冠状动脉血运重建逆转心肌冬眠尚未经证实。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)能否改善重度左心室收缩功能不全的慢性冠脉综合征患者的左心功能和无事件生存率，可否证明心肌存活与之相关性，ACC2023的最新临床研究REVIVD-BCIS2将揭晓答案。

研究过程

REVIVD-BCIS2是一项前瞻性、开放标签、多中心的随机对照试验，纳入英国40个医学中心的700名缺血性左心室收缩功能障碍患者。具体标准为经超声心动图或心血管磁共振成像评估为左心室射血分数≤35%，英国心血管介入学会危险评分（BCIS-JS）≥6(描述因严重冠状动脉狭窄而处于危险中的心肌数量，评分从0到12，分数越高表明疾病的程度越大) 并且至少有4个功能不全的心肌节段可接受PCI的患者。患者随机分配为PCI加最佳药物治疗（OMT）组及单纯OMT组，PCI+OMT组要求对分布涵盖了存活心肌区域的所有冠状动脉近端血管进行血运重建。主要结局事件为于24个月的随访期间发生的全因死亡或因心力衰竭住院。次要结局事件为第6个月和第12个月时进行经胸超声心动图测量的左心室射血分数，以及生活质量评分和健康量化评分。其他次要结局事件是主要结局事件的组成部分。估计700例患者的样本量（其中300例发生主要结局事件）可提供85%的统计学功效，需检测出主要结局事件风险比HR不超过0.70（P＜0.05）。次要结局事件左心室射血分数，假设标准差为11个百分点，估计350例患者的样本量（每个实验组175例患者）可提供90%的统计学功效，需检测出4个百分点的最小组间绝对差异。若如上述，可证明PCI能改善重度左心室收缩功能障碍的广泛缺血心脏病患者生无事件生存率及左心室收缩功能，使冬眠心肌逆转则为其主要机制。

研究结果

纳入的共有700名患者，随机分为PCI＋OMT组（n=347）和单纯OMT组（n=353）,在41个月的中位随访时间内，PCI＋OMT组129名患者（37.2%）和单纯OMT组134名患者（38.0%）发生主要结果事件（HR 0.99；95%可信区间 0.78-1.27；P=0.96）。两组的左心室射血分数在第6个月(平均差值- 1.6个百分点；95% 可信区间- 3.7 ~ 0.5)和12个月时(平均差值0.9个百分点；95% 可信区间- 1.7 ~ 3.4)相似。6个月和12个月时的生活质量评分OMT组似乎优于PCI组，但差异在24个月时缩小。

REVIVD-BCIS2研究的主要结果

研究结论

在接受最佳药物治疗的严重缺血性左心室收缩功能障碍患者中，经皮冠状动脉介入治疗血运重建并不能降低全因死亡或因心力衰竭住院的发生率，无法改善患者左心室收缩功能，无法获得逆转冬眠心肌相关的证据。

何奔教授研究解读

过去的模型假设那些大范围心肌功能障碍但心肌本身仍存活的人能从血运重建中获益，而没有大范围存活心肌的人则不能。冬眠心肌细胞理论是这一假设的主要理论机制。缺血性心力衰竭的外科治疗（STICH）随机试验的一项子研究未能由存活心肌的体积预测CABG对心室收缩功能的效果，这对既往的冬眠心肌概念提出了挑战。

心肌存活率是由可恢复的心肌与瘢痕组织占整个心脏的比例决定的连续变量。关于心肌存活率、左室功能恢复、血运重建（CABG）及预后四者的关系，学术界提出了四个假设，既往的研究结果针对这些假设已有不同质量的证据。关于假设①：心肌存活率尚不能预测患者无事件生存率（STICH心肌存活子研究）。关于假设②：通过心肌存活率可以预测左室收缩功能恢复效果（CHRISTMAS研究）。关于假设③：血运重建（CABG）可提升患者的无事件生存率（STICH CABG子研究），但心肌存活率尚不能预测血运重建（CABG）对患者包括无事件生存率及左室功能恢复的获益（STICH心肌存活子研究），且血运重建（CABG）与患者的左室功能恢复没有关联性（STICH研究）。关于假设④：左室功能恢复可预测患者预后（Perry et al 2020）。

REVIVD-BCIS2研究作为多中心随机对照试验，针对此模型采用了PCI作为血运重建的策略，试图规避外科手术的风险，并通过量化的血运重建程度来预测疗效，以证明心肌存活率在因果链中的地位。试验中，心肌存活率检测为第三方进行的单盲心脏磁共振（CMR）或多巴酚丁胺负荷超声试验（DSE），进一步降低了信息偏倚；试验还将心肌存活率量化为两个评估标准：可恢复的心肌占比及瘢痕负荷。可恢复心肌的界定以下列检测为标准（n=610）：在收缩功能障碍的心肌中，DSE测得收缩功能储备（CR）或CMR测得晚期钆强化（LGE）≤25%；将这些功能障碍但尚存活的心肌加上运动正常的心肌后，计算出两者之和占左室壁的比例。瘢痕负荷则可直接计算其占左室壁的比例（n=478）。

关于假设③，REVIVD-BCIS2研究尝试证明心肌存活率可预测PCI vs OMT的疗效，但结果显示不论基线的心肌存活率如何，与单纯OMT相比，PCI并未降低全因死亡或因心力衰竭住院的发生率。关于假设①、假设②和假设④，瘢痕负荷可预测患者的全因死亡或因心力衰竭住院的发生率和LV功能的恢复，且与基线LVEF或CAD程度无关；LV功能恢复的确也可影响患者临床结果。但此研究界定的功能障碍但仍存活（即可恢复）心肌比例却无法预测患者的临床获益。

REVIVD-BCIS2研究在既往已有的瘢痕负荷概念的基础上，尝试提出了可恢复心肌占比的概念，力图证实冬眠心肌理论。然而，目前心肌存活率与血运重建效益关联性的证据依旧矛盾重重。此研究已经证实瘢痕负荷与患者的临床结局改善及LV功能恢复之间的关联性，可恢复心肌细胞率的因果链却断在了第一个环节。这一环节的检测虽然为第三方盲法，但决定使用两种检查方式（DSE或CMR）中的哪一种并不是随机分配的，也存在定义不同消弭了心肌存活率差异的可能性：DSE要求同时存在活性及静息时收缩功能障碍，但CMR仅要求存在LGE＜25%而不考虑其收缩功能。因此，可能需要继续细化“冬眠心肌”在当下心脏影像学检查中的界定标准。

另外，在临床工作中，介入干预涵盖不同存活心肌区域的相应血管存在不同的重建效益。REVIVD-BCIS2研究用BCIS-JS评分和解剖血管重建指数体现血管重建程度，其计算公式为：[(介入治疗前危险评分减去介入治疗后危险评分)除以(介入治疗前危险评分)]×100%。按照此公式，研究中PCI组的病人平均血运重建率为70%左右。这一评分并没有单独计算分布左室壁的血管的重建效益，如果能将左室心肌血运重建的影响分配更多的权重，避免其它心肌血管开通的占比对血运重建率的影响对左室功能恢复可能存在的稀释则更好。此研究中70%的血运重建率这一数字甚至BCIS-JS评定标准本身可否转化为临床效益尚待研究。

只有通过在随机试验中将心肌存活率和治疗结果与过硬的临床结局直接联系起来的研究，才能澄清心肌存活率相关检查，以及更广泛的先进成像在缺血性左室功能障碍中的作用，这些随机试验必须控制多种相互作用和混杂因素的影响，确保决定结果的是干预而不是潜在疾病的自然病程。为此，必须细化考察心肌存活率/可恢复收缩功能的心肌细胞的量表，确定成像技术不同的敏感性和特异性。REVIVD-BCIS2研究已经首次进行血运重建的剂量-反应试验(以存活但功能不全的心肌量为“剂量”)，但招募符合条件的病人具有挑战性，入选病人数量十分有限。今后的研究仍需着重于关键假设的验证：血运重建真的能逆转冬眠心肌吗？介入血管的效益评估是否公平？是否只有收缩功能恢复的冬眠逆转才能带来获益，还是存在其它机制？目前该项工作病不能排除血运重建对重度左室功能障碍的缺血性心肌病病人有益的可能性，尚待更多临床研究工作。

专家简介

何奔

上海交通大学医学院附属胸科医院

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心脏中心主任，心内科主任，主任医师，博士生/博士后导师，二级教授，中华心血管病学会全国常委，结构心脏病学组副组长。上海市领军人才，国家卫健委有突出贡献中青年专家，国务院特贴专家。在冠心病、结构性心脏病、心力衰竭等均有丰富的诊治经验，尤其擅长各种高难度冠心病的介入治疗，在经皮左心耳封堵手术预防房颤脑卒中，经导管主动脉瓣置换术和经皮二尖瓣修复手术等方面均有高深造诣。经历各类心导管手术超过2万例。研究兴趣围绕冠心病急性事件链的防治，从易损斑块到心肌再灌注损伤，从基础到临床多环节。主持多项国家级重点项目，以第一或通讯作者发表SCI收录论文100多篇，总影响因子500多分，论文H指数36。以第一完成人先后荣获上海市医学科技一等奖，教育部科技进步一等奖等多个奖项。

美国心脏学院专家会员（FACC），欧洲心脏学院专家会员（FESC），美国心脏造影与介入学会专家会员（FSCAI），中华医学会心血管病学分会全国常委，中国研究型医院学会心血管循证与精准医学专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生协会心血管专业委员会副主任委员，中国心律协会左心耳封堵学组组长。曾获“上海市十佳医生”，“中国十大口碑医生”，上海市五一劳动奖章，上海交通大学校长奖，宝钢全国优秀教师奖等荣誉。

张紫薇

上海交通大学医学院附属胸科医院

上海交通大学医学院八年制博士研究生在读，2022年进入上海市胸科医院心内科学习，目前主要从事心脏影像学及心脏瓣膜病学习工作。

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