ACC2023｜李为民团队：口服PCSK9抑制剂MK-0616的疗效与安全性结果分析

李为民 刘志远

哈尔滨医科大学附属第一医院

北京时间3月7日2:00AM-2:10AM，2023年第72届美国心脏病学年度科学会议（ACC 2023）重磅公布了一项2b期药物临床随机对照试验结果：即口服PCSK9抑制剂MK-0616的疗效与安全性。结果显示：与安慰剂相比，服用8周MK-0616可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein cholesterol，LDL-C）且在治疗和随访过程中耐受性良好。

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研究背景

LDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease ，ASCVD)的致病关联是公认的，降低低密度脂蛋白（特别是他汀类药物）的治疗可使心肌梗死、卒中和死于心血管疾病的风险降低。尽管如此，仍有很大一部分患者未能达到指南推荐LDL-C水平，并导致残留的心血管风险。目前降脂治疗的限制因素可能包括对他汀类药物的耐受性、现有补充口服疗法的有限增量疗效、患者不愿使用可注射疗法等。因此，目前急切需要有效、耐受性好、大多数患者都能接受的新的口服治疗药物。

前蛋白转换酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一种相对较新的降低LDL-C疗法的靶点。PCSK9降脂机制是通过与肝脏中的LDL受体结合，并将受体引导到细胞内溶酶体进行降解，阻碍其正常循环到细胞表面，导致LDL从循环中的清除减少。针对PCSK9的注射治疗可使LDL-C大幅降低以及ASCVD事件风险降低。而口服PCSK9抑制剂同样可以实现强有力的LDL-C降低，并且耐受性良好，在给药简单、患者偏好和获得方面比注射PCSK9抑制剂具有更多的潜在优势。

MK-0616是一种口服生物利用型肾排泄大环肽，可与PCSK9结合。在早期的研究中，单剂MK-0616治疗可使游离PCSK9下降>90%，多剂量治疗14天后血浆LDL-C下降>60%。这项2b期研究旨在评估MK-0616在患有高胆固醇血症和各种心血管风险的人群中降低LDL-C的疗效及安全性。

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研究设计

该药物临床试验是一项2b期随机、双盲、安慰剂对照研究。符合条件的男性和女性参与者介于18岁至80岁之间，且应属于下列风险类别之一，并具有相应的空腹LDL值：1)临床ASCVD：LDL-C≥70且≤160 mg/dL(≥1.81且≤4.14 mmol/L)。2)ASCVD的中等或更高风险：无临床ASCVD的参与者发生ASCVD事件的10年风险为≥7.5%和/或ASCVD风险等值(包括糖尿病和杂合性家族性高胆固醇血症)；LDL-C≥100且≤200mg/dL(≥2.59且≤5.18 mmol/L)。3)ASCVD的临界风险：无临床ASCVD的参与者10年内发生ASCVD事件的风险≥5.0%且<7.5%；LDL-C≥130且≤250 mg/dL(≥3.37且≤6.48 mmol/L)。此外，所有受试者在筛选访视前接受稳定剂量的1种或多种降脂药物治疗至少30天或在筛选访视前未接受任何降脂治疗至少30天。排除标准包括：诊断为纯合子家族性高胆固醇血症、不稳定心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、卒中、筛查访视时空腹甘油三酯≥400 mg/dL（≥4.52 mmol/L）、研究3个月内经皮冠状动脉腔内成形术以及在筛查访视后3个月内有冠状动脉血运重建术计划、研究前3年或更短时间内有肾病综合征、中度或更严重肾功能不全（即eGFR<45 mL/min/1.73 m²）、糖尿病控制不良（即糖化血红蛋白≥9.0%）或恶性肿瘤史、有生育潜力的女性参与者如果怀孕或哺乳，或不同意放弃异性活动或使用可接受的避孕药。此外，先前使用过PCSK9抑制剂但未充分冲洗的参与者（即，单抗为6个月，siRNA PCSK9抑制剂为1年）不包括在内。

本研究包括21天的筛查期、8周的治疗期和8周治疗后随访期。在筛查期结束后，符合标准的参与者按1：1：1：1：1的比例随机分为4个MK-0616剂量(6、12、18或30 mg)中的1个或安慰剂治疗。由于食物降低了MK-0616的生物利用度，并延迟了其吸收，随机分组的参与者需在禁食状态下服药。禁食指导包括在隔夜禁食8小时后用水服用研究性药物，并在服用药物后30分钟前停止食物和饮料(水除外)。

根据肾功能(eGFR≥60或<60ml/min/1.73m²)和他汀类药物的强度(即，不使用他汀类药物与低到中等强度的他汀类药物与高强度他汀类药物)进行分层。

参与者使用计算机生成的分配时间表进行随机化，采用双盲法和室内盲法。MK-0616和安慰剂包装相同，参与研究的参与者、调查员、现场人员和赞助商人员或代表对干预任务视而不见。

研究的主要终点假设为第8周时LDL-C与基线的百分比变化，4剂中至少有1剂优于安慰剂。次要终点包括MK-0616相对于安慰剂对载脂蛋白B基线变化百分比、非HDL-C基线变化百分比以及对LDL-C达标的参与者比例的影响。LDL-C达标定义为：临床ASCVD参与者的LDL-C<70 mg/dL（<1.81 mmol/L）；中等或更高ASCVD风险的参与者LDL-C<100 mg/dL（<2.59 mmol/L）；在ASCVD边缘风险的参与者中，LDL-C<130 mg/dL（<3.37 mmol/L）。安全性评估的主要终点为不良事件评估和因不良事件而提前中止研究干预。

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研究结果

在筛选的668名参与者中，381名随机接受治疗，其中380人接受治疗并纳入疗效和安全性分析(图1)：77名、76名、76名、76名和75名参与者分别接受MK-0616 6 mg、MK--0616 12 mg、MK-0616 18 mg、MK-0616 30 mg和安慰剂治疗。完成8周治疗期和8周安全随访期的有358人，占94.2%。

治疗组之间的基线参与者特征大体一致。基线时，中位年龄为62岁，49%的参与者为女性，平均LDL-C水平为119.5mg/dL。在随机参与者中，38.6%被归类为临床ASCVD，56.4%被归类为ASCVD的中/高风险，4.7%被归类为边缘风险。此外，39.4%、34.6%和26.0%的参与者分别接受了无他汀类药物、低至中等强度治疗和高强度治疗。

在主要疗效终点方面，所有MK-0616剂量组与安慰剂组之间存在统计学上的显著差异，第8周时，与安慰剂组相比，MK-0616 6 mg、MK-0616 12 mg、MK0616 18 mg和MK-0616 30 mg的LDL-C与基线变化百分比的均值分别为-41.2%、-55.7%、-59.1%和-60.9%（P均<0.001）。

在次要终点方面，第8周时，与安慰剂组相比，MK-0616 6 mg、MK-0616 12 mg、MK0616 18 mg和MK-0616 30 mg的载脂蛋白B与基线变化百分比的均值分别为-32.8%、-45.8%、-48.7%和-51.8%，非HDL-C与基线变化百分比的均值分别为-35.9%、-50.5%、-53.2%和-55.8%。MK-0616 6 mg、12 mg、18 mg和30 mg组的LDL-C达标者比例分别为80.5%、85.5%、90.8%和90.8%，而安慰剂组为9.3%。

安全性评估方面，在为期16周的研究中，包括8周的治疗期和8周的安全性随访期，所有组中出现不良事件的参与者比例相似：分别为34（44.2%）、30（39.5%）、33（43.4%）、32（42.1%）和33（44.0%）名参与者出现不良事件。由于不良事件而中断研究干预的参与者比例在治疗组之间相似，在一个治疗组中中断研究的参与者不超过2人。有严重不良事件的参与者也不常见，MK-0616组有3人或更少，安慰剂组没有。研究者认为没有严重不良事件与研究干预有关。研究中最常见的不良事件是新冠肺炎感染，MK-0616 6 mg、12 mg、18 mg和30 mg以及安慰剂组的受试者中，感染率分别为7.8%、2.6%、6.6%、5.3%和9.3%。总的来说，没有发生剂量依赖性的不良事件且各治疗组的不良事件没有总体趋势。

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研究结论

综上所述，口服MK-0616每天6 mg至30 mg剂量可提供临床上有意义的降低LDL-C的效果，这在有广泛ASCVD风险和他汀类药物背景的高胆固醇血症参与者中优于安慰剂。此外，所有剂量的MK-0616耐受性良好，严重不良反应和因不良反应而停药的发生率较低。

专家简介

李为民

哈尔滨医科大学附属第一医院

哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，哈医大一院终身教授，心血管病医院名誉院长、中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，中国心血管代谢联盟理事，美国心脏病学会专家会员（FACC），人民名医·卓越建树，龙江名医。

刘志远

哈尔滨医科大学附属第一医院

硕士研究生。

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