重庆精准生物双靶点CAR-T临床加速推进，与安捷伦共建CAR-T行业标准、规范行业发展丨峰客约见

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“ 导读：跟安捷伦的合作我们有个非常好的一个沟通的渠道，大家互相能够理解对方的需求，我们希望通过双方的合作，利用双方的技术优势、研发优势来建立CAR-T行业的标准，能够更好地规范我们整个行业的发展。”

上个月，百时美施贵宝（BMS）/蓝鸟的CAR-T细胞产品Abecma获FDA批准上市，这也是全球第5款获得FDA批准上市的CAR-T细胞治疗产品。

值得一提的是，目前FDA所批准的这5款CAR-T都是单靶点的细胞治疗产品，除了Abecma是靶向BCMA外，其他4款产品都是靶向CD19的CAR-T产品。

重庆精准生物于2016年成立，公司在国内申报的一类生物类新药“pCAR-19B细胞自体回输制剂”已于2019年2月2日获批一期临床许可，并拥有国内首个以CD19为靶点的发明专利授权，目前正在开展一期临床试验，用于治疗儿童和成人复发难治性急性淋巴细胞白血病（r/rALL）。

此外，重庆精准生物10个CAR-T细胞候选药物已通过伦理审批并在国际临床研究机构Clinical Trail进行了注册；实体瘤CAR-T、通用性CAR-T、双特异性CAR-T以及CAR-NK技术已经完成主要临床前技术研发和专利部署，即将启动临床研究。

安捷伦（Agilent）作为最早进入中国市场的外资公司之一（进入中国40年），近年来在生命健康领域加大投入，其细胞分析部门致力于提供生命科学研究高性能细胞分析平台，为新药研发、免疫治疗、疫苗开发等提供一整套完整细胞分析解决方案。为实现高效基因编辑以及实时细胞功能、表型和适应性等的评估提供关键技术。使研究人员和开发人员提高工作效率，能够获得更加有效安全的产品。

重庆精准生物首席科学家钱程教授（左）与安捷伦生物中国区市场总监陈业先生（右）接受采访

近日，医麦客《峰客访谈》受邀前往重庆精准生物，对重庆精准生物首席科学家钱程教授以及安捷伦生物中国区市场总监陈业先生进行了专访。

双靶点CAR-T技术有望产生更好的疗效

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和传统CAR-T产品相比，双靶点CAR-T产品有何优势？

“任何一种药品的治疗都可能会产生复发，我们基于这样的思路来设计双靶点CAR-T产品，更多的是提升有效性，同时能够降低复发率。”钱程认为，单靶点CAR-T技术通过靶向某一个靶点来杀伤肿瘤，但是肿瘤细胞往往存在一些免疫逃逸机制，导致疗效不足或持久性不够，因此人们对这个靶点会产生失望，这个靶点就被低估。也因此出现双靶点CAR-T来靶向某两个不同的靶点来治疗同一个疾病的解决方案。

重庆精准生物获批IND的自主研发双靶点CAR-T细胞注射液C-4-29细胞制剂属治疗用生物制品1类新药，该产品在探索性临床试验中显示具有良好的安全性和有效性，作为靶向多发性骨髓瘤的首个多靶点产品，有望在临床上进一步降低肿瘤的复发风险。截止目前，重庆精准生物技术有限公司已获得4项临床试验默示许可。

突破实体瘤和降低制造成本

是CAR-T领域亟待解决的

两大瓶颈

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不仅仅是双靶点CAR-T，重庆精准生物目前专注于包括TCR-T、CAR-NK在内的多种针对肿瘤的免疫细胞治疗方式以及基因治疗技术的研究。

“我们现在都知道CAR-T治疗血液系统肿瘤效果很好，但是治疗实体瘤还难以攻克。另外一个方面也就是我们生产环节，除了你有好的技术、好的成药性以外，如何在生产环节降低成本提高药物的可及性也是值得很多企业关注的问题。”

在技术、资本、政策利好推进肿瘤免疫细胞治疗的发展的同时，钱程客观地指出了其中的发展瓶颈：即CAR-T攻克实体瘤和细胞治疗产品生产成本过高的问题。

在攻克实体瘤方面，精准生物研发团队作为国内最早开展实体瘤临床研究的团队之一，其靶向CEA的实体瘤治疗技术临床有效率获得国际权威期刊《分子治疗》杂志的认可，并以“CAR-T细胞给实体瘤治疗带来新希望”为题重点推介。但是出于对临床治疗效果的精益求精，精准生物主动放弃了率先抢占实体瘤CAR-T的风口。经过多年的努力，精准生物对实体瘤CAR-T技术进行全新升级，新的方案对肿瘤微环境适应性更强，治疗效果获得显著提升。据悉精准生物将在近期启动实体瘤CAR-T治疗产品的IND申报，期待该产品为行业带来新的希望。

在CAR-T制造成本方面，数据统计显示目前获批上市的CAR-T产品以及正在进行的约75%的临床试验都采用自体治疗方法。但是这种个体化治疗方法因为高昂的价格使得大部分患者望而却步。比如，做为全球首款上市的CAR-T药物，诺华用于治疗白血病的Kymriah定价为治疗一次47.5万美元。这种个体化方案根据每个病人的具体情况而产生，成本相当高。有的时候会因自身缺乏CAR-T细胞或病毒载体而受阻。另外，自体CAR-T治疗需要复杂的冷链运输，这也提高了治疗的费用。还有一个关键问题是“静脉到静脉”时间，即从自体细胞的提取到CAR-T细胞输注之间的时间。

“个体化的药物成本必然高，这也就意味着批量生产细胞药物的成本就会更低，通用型的CAR-T在这方面将会有很大的发展空间。”钱程表示，目前精准生物在通用型的CAR细胞领域同时布局了多条研发管线，相关产品已经在开展临床测试，并取得可喜结果。近期精准生物也将启动相关产品的IND申报，相信行业很快能听到精准生物发出的强音。

与安捷伦共建国内首个智能标准化细胞治疗合作平台

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随着精准生物临床试验地逐步推进，药物研发转化和产业化成为需要考虑的问题。

“实际上我们所说的产业链，我的理解是核心技术的产业链，我们需要做围绕着CAR-T细胞设备的相关的整个产业链，从质粒、到病毒载体再到细胞生产的整个过程，这些环节你必须要自己能够独立，否则可能在这个行业就会受制于人。”钱程说。

谈起安捷伦和精准生物的合作，陈业愉快地回忆道：“钱教授是我们RTCA（xCELLigence RTCA实时细胞分析技术）和流式细胞仪最早使用的客户之一，给我们研发创新提出了很多宝贵的专业意见。基于我们之间合作的深入，相同的理念让我们有了更进一步合作的想法。”

重庆精准生物实验室一角

如何理解智能标准化？“智能标准化是建立在自动化的基础上的功能的全面升华。以客户的需求为中心，主动按照给定的知识与规则，通过数据的处理和反馈，制定共同的和重复使用的规则。在硬件上，安捷伦仪器具有自动质控以及错误处理等流程，体现智能化，更多的全自动操作，比如机械臂，自动上样系统等使操作变得简单。从软件上，我们的产品符合FDA和GMP要求，数据导入到结果导出一键完成，报告简单明确，和硬件一起减少人为干预，重复性好。这些都很好的推动了产业标准化。”陈业说。

据悉，该细胞制备中心项目建设面积10000多平方米，严格遵照国内新版GMP和欧盟“先进治疗药品生产质量管理规范指南”标准要求，建设了质粒、载体、细胞生产车间及相应的辅助配套单元，拥有从质粒生产、载体制备到细胞生产的完整链条，是目前国内为数不多的具有完备体系、高智能化的细胞制备生产线，同时也是国内首个商业化细胞产品生产制造平台，意味着产品NDA后可直接投产。

陈业介绍，该平台基于重庆精准生物技术有限公司在CAR-T研发与产业化的优势，集成了安捷伦生物独家的实时无标记技术优势及行业内先进的流式细胞分析技术，弥补现有检测方法的不足，建立全新的细胞治疗高效筛选方案和生产流程质控解决方案，为行业内生物医药企业提供经过验证的先进制造技术和应用示范，促进细胞治疗前沿创新技术向规模化、经济高效的制造能力转化。

合影留念：（从左到右）精准生物研发总监沈俊杰，精准生物首席科学家钱程教授，安捷伦生物中国区市场总监陈业，精准生物技术生产总监杨智

xCELLigence RTCA实时细胞分析技术和NovoCyte流式细胞仪

安捷伦一直致力于为新一代肿瘤免疫疗法提供创新解决方案，其独有xCELLigence RTCA系统，是基于微金电极阵列的实时无标记生物传感技术，只需肿瘤靶细胞的接种和效应免疫细胞的添加两步，无需对对靶细胞和效应细胞进行标记，即可评估效应细胞体外杀伤能力的连续性和持久性。其可达秒级的检测频率和连续长时程检测，不仅可以获取更多杀伤的信息，例如杀伤的起始时间、杀伤的效率；同时，其操作简单，无需过多的人为操作，可确保数据的高度稳定性和重复性。

安捷伦的Novocyte系列智能化流式细胞仪操作简便，性能稳定，可广泛应用细胞治疗中的质量研究、质量控制、非临床研究和临床研究等环节，可以鉴别细胞的活力、纯度、特性及功能，研究治疗的免疫原性和免疫毒性，监测评估治疗的安全性和有效性等。

重庆精准生物实验室部分安捷伦仪器：

Agilent xCELLigence RTCA MP及配套96 E-plate

Agilent Novocyte Quanteon 

Agilent LC

安捷伦10余家合作伙伴已获得近30个临床批文

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谈及和安捷伦的合作钱程非常坦然地说：“我们作为一家企业希望产品的供应链是相对稳定，包括研发、生产产品的设施以及指控设施，不会因为国际贸易纠纷的问题影响整个供应链，这是一个方面的考虑。第二个思路是企业与企业达成一个战略合作。实际上对双方来说都有很好的一些优势，这使得我们能够用上安捷伦最新的产品。跟安捷伦的合作我们有个非常好的一个沟通的渠道，大家互相能够理解对方的需求，我们希望通过双方的合作，利用双方的技术优势、研发优势来建立CAR-T行业的标准，能够更好地规范我们整个行业的发展。”

值得一提的是，安捷伦的产品在国内细胞治疗公司的高覆盖率。

陈业分享了一组数据：“到目前为止，有八十多家细胞治疗公司已经购买了我们产品，这当中有10多家合作伙伴拿到了将近30个临床批文；拿到批文的客户中又有一半以上客户是使用我们的仪器数据作为质量控制放行标准去CDE进行申报的。”

而在已经披露的数据看来，2019年，有170多家投资公司总共投资了将近80家细胞治疗公司，加上没有接受投资或者是不以细胞治疗为主业的公司，安捷伦已经陆续接触了大概120家以上细胞治疗客户。

“药物研发从原来小分子到抗体，再到免疫治疗，中国和国外的差距越来越少，中国在数量上甚至超过了欧美。这个行业发展迅猛，年复增长率超过25%，多家公司在美国、香港、国内新三板上市。”陈业表示，自2013年肿瘤细胞免疫治疗被Science杂志评为年度10大科技突破之首后，2015年，安捷伦开始关注并开始在中国和美国加大投入。不仅在中国，包括美国5款FDA获批的CAR-T产品的公司，都是安捷伦的客户。这其中也包括在网上被称为“CAR-T之父”的美国科学院院士Carl June教授。

安捷伦：正在深度挖掘质控、生产、临床应用全覆盖

更完善的技术解决方案

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从概念验证到临床试验再到商业化生产，一款成功的创新药研制过程需要全生命周期的技术支持方案。当下，安捷伦正在深度挖掘质控、生产、临床应用全覆盖的更完善的技术解决方案。

以重庆精准生物为例，钱程表示：“安捷伦的仪器实际上不仅在我们双靶点CAR-T的研发过程中发挥着一个很重要的作用，它在公司整个研发体系、质量控制都起到很重要的作用。”

自合作以来，安捷伦和重庆精准生物通力合作，共同解决了肿瘤免疫细胞生产的标准化、产业化瓶颈，进一步加速了企业细胞治疗药物研发进程，降低细胞治疗药物的生产成本，提高患者药物可及性，助力重庆精准生物实现防治和治疗包括白血病、结直肠癌等恶性肿瘤的目标。

具体来讲，首先在研发领域，安捷伦可以为科研院校、医院研究平台等提供实时的细胞检测相应技术和方案；在生物企业，安捷伦提供符合FDA 21CFR part11的操作分析软件、云平台、全自动化处理系统，进一步打造智能机器，按照药企规范，提供产品和服务用于免疫治疗企业生产和质控环节。

“我们还持续技术革新，不断发布和这个领域相关的新产品，比如实时无标记技术的RTCA eSight、最新5激光的流式细胞仪Penteon等，帮助客户创造更多价值。”陈业说。

其次，从整个公司战略出发，安捷伦还陆续收购了Biotek等相关细胞检测公司，加上原有的CRISPR技术，可以从免疫治疗产业前端到后端提供创新的解决方案。

最后，依托国内资源，安捷伦和一些国内公司合作整合相关生态链，可以一站式提供各种设备和服务。

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