一文读懂 | 难治性肺炎支原体肺炎治疗5步曲
支原体肺炎发病通常为五岁以上年长儿，但近年来婴幼儿支原体肺炎也屡见不鲜，针对于肺炎支原体肺炎，国内外有哪些不同的见解？对于难治性肺炎支原体肺炎的治疗，又有哪些方法呢？陕西省人民医院儿童病院焦富勇教授曾做客医生站直播间，为我们详细讲解上述问题。
一
肺炎支原体是非典型肺炎的最主要病因
Reimam曾于1938年发现“非典型肺炎”是由肺炎支原体导致的。Eaton于1941年发现肺炎支原体可导致原发性非典型肺炎。 而目前,非典型肺炎的比例正在增加，尤其是发展中国家。
焦教授解释说，造成非典型肺炎的三种最常见的细菌肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）和军团菌肺炎（LP），其中肺炎支原体（MP）占55%-70%。
图1：支原体模型
（问题小测试，为什么肺炎支原体肺炎不使用青霉素进行治疗？为什么要用大环内酯类药物进行治疗？）
“肺炎支原体广泛存在于自然环境中，没有细胞壁，容易改变形状，主要靠顶端结构粘附在宿主细胞表面，微管插入胞内吸取营养，从而损伤细胞膜，还会释放核酸酶、过氧化氢等物质，导致细胞的溶解、上皮细胞的肿胀与坏死。还会诱发机体产生的抗体，导致病理损伤。”焦教授解释说。
据2016年印度病理学专家报告，新发现的肺炎支原体所致社区获得性呼吸窘迫征的毒力主要由二磷酸腺苷(ADP)核糖基化和炎性激活从而产生气道炎症。而德国报告肺炎支原体产生的一种新型的潜在毒性因子即HapE，而此纯化HapE蛋白酶活性与肺炎支原体导致病人发生的溶血有关。
二
肺炎支原体肺炎（MPP）临床新变化及多样性
支原体肺炎发病通常为五岁以上年长儿，但焦教授指出，近年来，新生儿及2-3个月婴儿也有可能患重症支原体肺炎，肺炎支原体肺炎的临床体征主要有以下5点：
A、阵发性、顽固性、剧烈的类似百日咳样痉咳，可持续1-4周， 病程早期以干咳为主；
B、后期有痰，粘稠，个别病人可含小量血丝；
C、婴幼儿的临床表现不典型，多伴有喘鸣和呼吸急促。如合并呼吸道合胞病毒（RSV）感染则出现呼吸困难、喘憋，起病急、病程长。
D、多有高热、中等热度或低热、头痛、全身不适、咽痛和咳嗽；
E、肺部体征少，可有呼吸音减低，病程后期可出现湿性啰音。
焦教授总结道，“肺部体征与症状以及影像学表现不一致，是肺炎支原体肺炎的特征。”
国外CAP指南推荐MPP的非口服药物选择阿奇霉素静脉滴注，10 mg/kg，每日一次，共用两天，之后可以根据情况改用阿奇霉素或红霉素口服。但静脉滴注，之前一定要了解检查病人的心脏状态，特别注意有无长QT间期延长及先天性长QT间期延长综合征、尖端扭转型室速病史，心动过缓，或失代偿性心力衰竭不能使用；二、患者处于促心律失常状态，例如未纠正的低钾血症、低镁血症患者不能使用；三、正在使用延长QT间期药物的患者，比如部分抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药物等治疗的患者不能使用。
7岁以上可选用多西环素2-4 mg/(kg · d)，分两次给药。青少年可选择左氧氟沙星500mg/d或莫西沙星400mg/d，均为每日一次给药。多西环素、米诺环素、左氧氟沙星和莫西沙星等药物主要是针对难治性MP感染或重症MP感染或耐药MP感染，使用前需评估风险并取得家长同意。
在2015版《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》中指出，普通MPP采用大环内酯类抗菌药物治疗，对于RMPP耐大环内酯类抗菌药物者，可以考虑其他抗菌药物。对RMPP和MPP，可能需要加用糖皮质激素及支气管镜治疗。共识中指出，大环内酯类抗菌药物为目前治疗儿童MPP的首选抗菌药物。而由于阿奇霉素的依从性和耐受性很高，已经成为治疗MPP的首选。
焦教授认为，肺炎支原体肺炎的临床用药治疗有3个原则：快速杀灭细菌、降低抗生素耐药性和尽早开始抗生素治疗。但如果在高热、顽固剧烈咳嗽、肺部体征少的基础上若有以下之一表现可诊断为重症支原体肺炎（SMPP）：
1、一侧或双侧肺大叶实变伴中量以上胸腔积液；
2、坏死性肺炎表现；呼吸功能受累或合并MOD；
3、合并闭塞性支气管；合并全身炎症反应综合征；
4、起病急、症状重、病情进展快、肺大叶实变，对单一大环内酯类抗生素疗效不佳。
三
难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）
难治性肺炎支原体肺炎目前还没有确切的定义，常见于年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长，常常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等，胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿。
有国内学者总结出RMPP治疗5步曲，分别为：大环内酯类药物、糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白（IVIG） 、改善循环与抗凝和纤维支气管镜的应用。
一、大环内酯类药物：
大环内酯类药物有助于提高对急性呼吸道感染的免疫力，减少肺部炎症反应、防止上皮细胞损伤，并能降低呼吸道反复感染的发生，提高治疗呼吸道感染的成功率，从而能改善和调节免疫系统的功能。
二、糖皮质激素
焦教授指出，之所以应用糖皮质激素是因为可以抑制炎性介质，当RMPP出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张或有肺外并发症时就可以使用。对于疗效不佳的RMMP、幼儿重症肺炎支原体肺炎（MM） ，国外的治疗方法是：
1）泼尼松1 mg/(kg · d)口服治疗，连用3-7 d，随后减量。
2）泼尼松30 mg/(kg · d)静脉点滴，连用3 d。
3）甲泼尼龙10 mg/(kg · d)静滴2-3d,并在1周内减停或给予丙种球蛋白1 g/(kg · d)1-2次。
但是国内专家意见为：
1）2 mg/(kg^d)甲泼尼龙或泼尼松0.5-1.2 mg/(kg · d)或其他相类似的糖皮质激素。
2）10 mg/(kg · d)甲泼尼龙。
3）30 mg/(kg · d)甲泼尼龙。
焦教授指出，甲泼尼龙2 mg(kg · d)对于大多数RMPP患儿，能迅速改善临床症状及影像学表现，减少后遗症。 出现以下表现时：肺CT提示整叶以上均匀一致实变影、CRP≥110 mg/L、外周血淋巴细胞≤0.13、血清乳酸脱氢酶（LDH）≥478 IU/L、血清铁蛋白≥328 ng/ml或甲基泼尼松龙2 mg/(kg · d)治疗无效时要考虑应用大剂量甲泼尼龙。
三、静脉用免疫球蛋白（IVIG）
焦教授说，IVIG对RMPP有减轻病情、阻断疾病进展的作用，使用的方法有两种：1、IVIG 每次1 g/kg，输注6小时，用1-3次。2、IVIG 每次2g/kg，输注12小时。但当出现MP感染重症者、有肺外并发症者糖皮质激素的疗效不佳、重症但是CRP不高且合并呼吸道病毒感染的情况时是可以使用的，对糖皮质激素禁忌症的患儿也可以酌情应用。
四、改善循环与抗凝
焦教授指出，当重症肺炎支原体肺炎患儿的血小板、纤维蛋白原、D-二聚体增高或者显着增高时会出现高凝状态，从而致使血栓形成或肺栓塞以及血供障碍，导致支气管黏膜与肺坏死，因此可以使用低分子肝素改善循环与抗凝。
五、纤维支气管镜的应用
RMPP患儿容易有黏液栓堵塞支气管、导致肺不张。而利用纤支镜可以进行肺泡灌洗、清除黏液栓有利于肺复张，可以改善预后。
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