李敖再见，面对脑瘤我们应该怎么做？
3月18日台湾著名作家、评论家、历史学家李敖于18日上午10时59分在台北“荣总”医院去世，享年83岁。
台北“荣总”医院当日上午代家属发出说明稿表示，李敖于2015年7月因步态不稳至医院求诊，经诊断为脑干肿瘤，在医疗团队的努力下，接连度过难关。2017年10月1日，李敖因肺炎入院，治疗后感染病况稳定。今年1月底起，李敖病况急速恶化，于2018年3月18日上午10点59分离世。
根据李敖先生身前的采访以及家属的声明，可以得知李敖先生的所患的疾病为脑干胶质瘤，今天小编详细整理了一下该病的相关知识。
脑干胶质瘤
脑干胶质瘤占脑干肿瘤的75％，发病高峰为7~9岁和40~50岁。脑干胶质瘤更常见于儿童，占儿童颅内肿瘤的10％～20％，预后差，中位生存时间9~12个月，2年生存率仅为10％~25％。
对成人来说，脑干胶质瘤相对罕见，仅占颅内肿瘤的1.5％～2.5％，不过预后明显好于儿童，中位生存期可达85个月。
近年来，随着显微外科、放疗、化疗以及靶向治疗的进展，脑干胶质瘤的总体治疗水平有了很大的提高。
研究表明，脑干胶质瘤是一类异质性肿瘤，不同年龄、不同部位、不同病理其分子生物学特点不同，预后不同、临床处理方式也有很大差别。
脑干胶质瘤多为慢性起病，进行性加重，弥散型脑干胶质瘤常进展迅速。常见的临床表现有：头痛、头晕、颅内压增高、共济失调、脑神经损害症状及长束征等。李敖先生最初是因左脚行动不便而就医。
脑干胶质瘤部位不同，临床表现也有各自的特点。中脑胶质瘤可为发作性意识障碍，红核震颤；顶盖区胶质瘤主要表现为颅内压增高症状；脑桥胶质瘤常表现为共济失调、面瘫、外展神经麻痹等；延髓胶质瘤可出现呼吸障碍、胃肠道出血、上呼吸道感染等。
脑干胶质瘤的治疗
手术
脑干肿瘤以往被认为是神经外科手术的禁区，随着显微神经外科及手术辅助设备如术中磁共振、电生理监测、导航设备、术中超声等技术的应用，脑干胶质瘤的手术适应证进一步放宽。
从理论上讲，只要不是弥散内生型脑干胶质瘤都可以手术治疗。外生型或有较大囊变、相对局限的脑干胶质瘤通过手术治疗可以获得较好的效果，能够明显延长生存期。
大约一半以上的脑干胶质瘤为脑桥胶质瘤，在儿童多为广泛浸润性生长，不宜手术。成人进展相对缓慢，局限性的可进行手术切除。
延髓局灶性肿瘤瘤体限于膨胀的延髓内，有时突破软膜向髓外生长，延颈交界髓内的胶质瘤也被认为是一种亚型，并有较好的手术效果。
顶盖胶质瘤进展缓慢，一般不主张开颅手术，当导水管受压合并严重脑积水时，可考虑脑室一腹腔分流术或内镜第三脑室底造瘘术。
室管膜瘤多见于中青年，发生于室管膜部位，绝大多数为良性（李敖先生称其肿瘤为良性，于2015年进行治疗，病情稳定2年，不知道具体是哪种），手术可以完全切除达到治愈，手术操作时要防止肿瘤细胞脱落，沿脑脊液向远方种植。
手术的并发症术前需充分考虑：中脑肿瘤术后可能出现意识障碍、体温调节紊乱等；脑桥胶质瘤多出现脑神经麻痹；延髓胶质瘤出现吞咽和呼吸障碍、顽固性呃逆等。术中应尽可能地保护神经功能。
放疗
因为脑干部位特殊，手术存在局限性。随着放疗技术的进展，立体定向放射治疗技术、三维适形放射治疗技术和强调放射治疗技术等已广泛用于各种胶质瘤的治疗（李敖先生在治疗中也曾接受放疗）。
目前放疗是弥散型脑干胶质瘤的标准治疗方法，但只能暂时改善神经症状，不能延长患者的生存期。
局限型脑干胶质瘤一般在术后常规放疗，也可在复发时再放疗，能在一定程度上延缓肿瘤进展。放疗并发症主要是脑干的放射性损伤。
化疗
卡莫司汀和洛莫司汀等亚硝脲类药物最先在临床应用，但研究发现O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶高表达的肿瘤细胞对此类药物耐药，因此成为化疗成功的主要障碍。
近年来，TMZ等新型烷化剂的出现，提高了胶质瘤患者的化疗效果。陈宝师等研究认为，成人弥漫性低级别胶质瘤患者手术加常规分割放疗后加TMZ化疗组的无进展生存时间（67.8个月）高于不加TMZ化疗组的无进展生存时间（51.3个月）。
目前TMZ联合放疗已成为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗，因为TMZ能提高肿瘤细胞在体内外的放射敏化作用，产生相加的细胞毒作用。新研究发现，对于年龄≥65岁的老年胶质瘤患者，放疗联合TMZ治疗者的中位生存期（7.4个月）比单独行放疗者的中位生存期（5.9个月）延长了1.5个月。
目前，研究发现抗癌抗生素、激素、铂类、酶抑制剂等在不同环节上抑制或杀死肿瘤细胞，因此它们可能成为治疗或者辅助治疗脑胶质瘤的新型药物。表阿霉素、西罗莫司、顺铂、二甲双胍等单独或者联合其它方法治疗胶质瘤的研究已经在临床上取得了相应的进展。
靶向治疗
去年李敖先生病情再度恶化，11月起开始使用靶向药物，不过今年1月靶向药物开始失效。
分子靶向治疗主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子，使其成为能够与某些抗体或者配体发生特异性结合的靶点，最终导致杀灭脑胶质瘤细胞。
研究表明生长因子通路、Ras通路、PI3K通路、p53通路和肿瘤转移侵袭通路等分子靶点通路有很大潜力发展为有意义的治疗策略。
目前，常用分子靶向治疗药物有酪氨酸酶抑制剂、细胞表面受体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。单一药物治疗效果不理想，常和放化疗等联合治疗胶质瘤。
VEGF抑制剂贝伐单抗：多个大型Ⅲ期临床研究证明其能延长无进展生存期，但不能延长总生存期。对于初发患者不推荐使用贝伐单抗，复发患者推荐使用。
Wang等一项临床Ⅱ期研究采用尼妥珠单抗联合放化疗治疗26例新诊断的胶质瘤患者，其中23例患者EGFR表达，中位无进展生存期和中位总生存率分别为10和15.9个月。与Stupp等报道的单独放化疗胶质瘤患者的中位无进展生存期6.9个月相比延长3.1个月，但中位总生存率无明显提高。
随着对胶质瘤分子生物、分子病理学和新的信号转导通路的不断认识，更多的治疗靶点和相关药物研究正在开发中。
免疫治疗
免疫治疗也在探索中，但目前没有药物表现出明显的生存获益。
编后语
李敖先生的亲笔信曾在去年6月公开，谈到得了癌症后“身体就像战场”，确实癌症治疗是一场持久战，可能许多普通人没有条件像李敖先生一样使用昂贵的靶向药物，但是可以学习他对待疾病的态度。正视癌症，积极应对癌症，才是最好的治疗方式。
他在病中不忘保持幽，说“我是王八蛋”，并且能够坦然面对自己有限的生存期，提前与亲人、友人、仇人一一告别。这是癌症区别于其他重症的唯一好处，能留给我们足够的时间，去准备、回顾和告别。
最后以李敖先生为自己写的广告语结束此文：
横睨一世、卓尔不群的李敖，其大起大落的人生经历，恰如一则现代传奇：从文坛彗星，到人人口诛笔伐的大毒草；从论战英雄，到十四年牢狱之灾，被查禁的书有六十九种之多。
愿您到了另一个世界，依然嬉笑怒骂，自在肆意！
参考文献
[1] 陈圣攀, 左晓坤, 夏鹰. 脑胶质瘤的治疗进展[J]. 中华神经创伤外科电子杂志, 2017, 3(2): 105-108.
[2] 武文浩,田永吉,张力伟.脑干胶质瘤的研究现状及进展[J].中华神经外科杂志,2012,28(4):422-424.
[3] 中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识.中华医学杂志.2018.98(5):324-331.
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儿童脑干胶质瘤化疗的研究进展 儿童DIPG暂无有效方案
儿童脑干胶质瘤化疗的研究进展儿童脑干胶质瘤约占儿童脑肿瘤的10%～15%。其中15%～20%是低级别胶质瘤，呈现慢性发展过程，化疗敏感性好；剩余的80%中的大多数是弥漫浸润脑桥的占位，被命名为弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine gliomas, DIPG）；儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤发病率低，预后差。DIPG是儿童脑肿瘤致死的主要原因，患者的总生存时间（overall survival, OS）为8～11个月，无进展生存时间（progression-free suivival, PFS）为5～9个月，2年生存率<10%，患者病程的长短及Karnofsky功能状态评分与儿童DIPG的预后相关。1984年至2005年，传统细胞毒药物化疗治疗DIPG未发现生存获益。2005年以来，儿童脑干胶质瘤的基础及临床研究出现许多新进展，为脑干胶质瘤的化疗研究开启了新时代。本文就儿童脑干胶质瘤的临床化疗、化疗研究面临的问题及研究进展进行综述。
一、儿童脑干胶质瘤的化疗
（一）儿童脑干低级别胶质瘤的化疗
儿童脑干低级别胶质瘤通常发展缓慢，化疗的有效率较高；尤其是低龄儿童有肿瘤残留或复发时首选化疗，化疗有效者可推迟或避免放疗。
1．一线细胞毒药物：
不能手术切除和（或）复发的脑干低级别星形细胞瘤对卡铂及长春新碱联合化疗方案有效。有研究报道，16例脑干胶质瘤（中脑、脑桥、延髓和上颈髓）的中位年龄为4.2岁（0.5～8.0岁），其中12例≤5岁，14例有病理诊断（11例为WHOⅠ级，3例为WHO Ⅱ级），无病理诊断的1例有神经纤维瘤病、1例有超过12个月的病程；所有患者采用卡铂联合长春新碱方案化疗。在中位随访时间为57个月时，所有儿童均存活，11例（68%）无肿瘤进展，无进展的患者1例完全反应（complete response, CR）、8例部分反应（partial response, PR）及微小反应、2例疾病稳定，客观反应率（CR＋PR）为44%。
笔者对卡铂及长春新碱联合方案进行了改良，改良方案的客观反应率为50%，较历史对照提高，临床起效较快，中位起效时间为3个月；改良方案治疗的1例儿童延髓毛细胞型星形细胞瘤（WHO Ⅰ级）复发并脑和脊髓播散的患者肿瘤完全消失（参见本期刊发的论著）。
2．分子靶向药物：
BRAF V600E突变在脑干毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤及多形性黄色星形细胞瘤有较高的检出率。针对BRAF V600E突变的小分子靶向药物威罗菲尼在2个复发进展的脑干低级别胶质瘤的个案报道中取得疗效。但分子靶向药物的疗效尚需进一步扩大临床病例数验证，此外最佳用药剂量及用药持续时间等临床问题尚需探索。
3．贝伐珠单抗：
贝伐珠单抗是单一靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的单克隆抗体，2009年5月被美国批准治疗成人复发胶质母细胞瘤。以贝伐珠单抗为基础的化疗对缓解幕上儿童低级别胶质瘤神经功能衰退有益，但停药后几乎所有肿瘤再次进展，疗效并不优于常规二线化疗方案，并需注意蛋白尿、关节炎、嗜睡等3级以上不良反应及警惕卵巢早衰等远期毒性。该方案不作为儿童脑干低级别胶质瘤的一线化疗方案，需谨慎用药。
（二）儿童DIPG的化疗
儿童DIPG具有独特的基因特征，既不同于成人高级别胶质瘤，也不同于非脑桥部位的儿童高级别胶质瘤。DIPG目前暂无验证有效的化疗方案，部分原因是由于此前的药物临床试验入组标准不要求病理学诊断，无法进行分子病理分析，而且在分组设计上存在一定的缺陷，从而影响试验结果的分析判读，不利于鉴定出有效人群及相应分子特征。近年来，随着分子和基因遗传学研究的发展，一些相对特异的分子靶点被发现，有利于发展出新的化疗策略。目前，患者宜在获取组织病理及分子病理的基础上，个体化应用化疗药物，推荐进入国内针对DIPG的科学设计、融合了最新研究成果的药物治疗临床试验。
1．传统细胞毒药物：
1977年至1980年，Finlay和Zacharoulis对新诊断的DIPG患者比较了单纯放疗与长春新碱同步放化疗后辅助PCV方案化疗的疗效，结果显示两组的生存率差异无统计学意义，化疗联合放疗并未比单纯放疗增加生存获益。1994年至1997年，CCG-9941研究评价了DIPG患者放疗前先行3周期化疗的疗效，患者被随机分到化疗方案A（卡铂、依托泊苷和长春新碱）及化疗方案B（顺铂、环磷酰胺、依托泊苷和长春新碱）。2个化疗方案的客观反应率均很低，放疗前的肿瘤进展率均很高，而且生存时间未改善。1999年至2001年，POG-9836研究对DIPG患者进行口服依托泊苷联合长春新碱方案同步放化疗，以及放疗后继续化疗10个周期，该研究的中位OS为9个月，2年生存率为3%，较单纯放疗仍未取得更好的疗效。
自体造血干细胞移植支持下的大剂量塞替派联合马法兰化疗也在新诊断DIPG进行了研究，共35例入组患者（3～18岁）接受了放疗，其中24例放疗后接受了大剂量的化疗，3例死于化疗相关并发症，余21例均死于肿瘤进展。无论是全部入组患者还是接受了大剂量化疗的亚组患者的中位OS均为10个月。自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗增加到放疗伴随着较大的毒性，而且较单纯放疗的疗效未提高。自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗在复发DIPG的患者中同样未取得较好的疗效，复发DIPG的OS只有4.7个月，治疗毒性相关病死率为13%。
2．新一代烷化剂替莫唑胺（temozolomide, TMZ）：
TMZ具有口服方便、不良反应小、耐受性好的特点。2005年以来，TMZ 6周同步放化疗及TMZ标准5 d方案辅助化疗成为成人新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）介导了肿瘤细胞对TMZ耐药，MGMT蛋白表达受MGMT基因启动子区甲基化的调控，成人胶质母细胞瘤MGMT启动子区甲基化者对TMZ化疗更敏感。
2004年至2005年，Cohen等入组了63例新诊断的DIPG（年龄为3～21岁），不要求必须有病理学诊断，治疗方案为TMZ同步放化疗及TMZ 5 d方案（每28天1个周期）辅助化疗10周期，中位OS为9.6个月，并未比历史对照效果更好。由于病理学诊断非必须，所以MGMT检测未能进行，尚不清楚TMZ对DIPG治疗无效的原因是否与MGMT有关。
2008年至2010年，基于TMZ剂量密度方案可以耗竭MGMT，有助于克服TMZ耐药，英国学者发起了一个16个中心参与的研究，评估TMZ剂量密度方案（TMZ连用21 d，休息7 d）治疗新诊断DIPG的疗效。该研究入组的43例患者基于临床影像学诊断，病理非必须，年龄为2～20岁，中位年龄为8岁。方案为TMZ同步放化疗及TMZ 21 d方案12周期辅助化疗，其中位OS为9.5个月，未比单纯放疗带来生存获益。但是，5例中位年龄为13.6岁（9～18岁）的患者OS超过了2年，提示年龄偏大的青少年似乎对该方案疗效更好。
另一MGMT抑制剂－O6-苄基鸟嘌呤联合TMZ 5 d方案治疗儿童复发或进展高级别胶质瘤及脑干胶质瘤的研究，也未达到预期的客观反应率，16例复发或进展的脑干胶质瘤患者无1例达到CR或PR，仅有1例疾病稳定超过6个月。
3．贝伐珠单抗：
贝伐珠单抗联合伊立替康治疗儿童复发高级别胶质瘤及脑干胶质瘤的研究显示，肿瘤进展时间在复发高级别胶质瘤和脑干胶质瘤分别为127 d和71 d，该方案缺乏有效性。贝伐珠单抗在儿童恶性胶质瘤缺乏有效性的原因：可能是因为VEGF不是介导该类肿瘤血管生成的主要因子，其他血管生成因子如：成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子等主导肿瘤血管生成。
4．分子靶向药物：
近年来针对肿瘤细胞内信号传导通路上的特异（或相对特异）分子的靶向治疗药物，尤其是小分子酪氨酸激酶抑制剂在儿童脑干胶质瘤开展了许多研究。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是令人瞩目的治疗胶质瘤的分子靶点。EGFR高表达可促进肿瘤细胞增殖、肿瘤侵袭和迁移、血管形成，并抑制肿瘤细胞凋亡。有证据表明，胶质瘤患者对放、化疗的抵抗及预后均与EGFR密切相关。吉非替尼和厄洛替尼是目前研究最为深入的EGFR单靶点抑制剂，它们通过竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶胞内区ATP结合位点而发生作用。在一项吉非替尼治疗非播散性DIPG（依靠临床及影像学诊断，不要求有病理诊断）的Ⅱ期临床研究中，43例患者的1年和2年的PFS分别为20.9%和9.3%，1年和2年的生存率分别为56.4%和19.6%，而且有3例患者的PFS≥3年，该3例患者中1例诊断不典型，2例年龄<5岁（年龄越小其预后越好）。该研究的2年生存率优于历史对照，但由于没有肿瘤组织进行分子检测，因而无法得知哪些患者治疗有效，以及长期生存患者是否具有疗效更好的分子特征。目前，厄洛替尼针对脑干胶质瘤的临床Ⅰ期研究也已完成。
凡德他尼是口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点为VEGF受体2（VEGFR-2）、EGFR及酪氨酸激酶。目前，在新诊断儿童DIPG放疗后辅助应用凡德他尼的Ⅰ期临床研究已完成。达沙替尼是另一个与血管生成通路相关的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点为血小板源性生长因子受体A和B、c-Kit和Src。凡德他尼联合达沙替尼化疗以及放疗治疗新诊断儿童DIPG的临床Ⅰ期研究目前也已经完成。
此外，以组蛋白为靶点的组蛋白去甲基化抑制剂在体外H3K27M突变脑干胶质瘤细胞株以及体内异种移植物的实验中显示有效。
5．干扰素：
α-干扰素是细胞因子，在成人幕上胶质瘤被证实有抗肿瘤活性。聚乙二醇干扰素α-2b是长效干扰素，在一项临床Ⅱ期研究中，32例中位年龄5.3岁（1.8～14.8岁）的新诊断DIPG患儿，在放疗后2～10周开始每周皮下注射聚乙二醇干扰素α-2b，直到疾病进展，患儿的中位PFS为7.8个月，2年生存率为14%。与历史对照相比较，2年生存率未有提高，但中位PFS较其他针对相似患者人群的研究（PFS＝5个月）延长，并且生命质量未因治疗而下降。此研究提示干扰素α-2b单药治疗疗效不佳，未来进一步探讨其与其他药物联合应用的可能性。
（三）儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤的化疗
儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤发病率较低，目前对该类疾病的分子特征知之甚少，预后较差，尚无统一的化疗方案。
二、儿童脑干胶质瘤化疗研究面临的问题
（一）儿童脑干胶质瘤的异质性
肿瘤的恶性转化是一个基因组DNA多步骤变异的过程。儿童DIPG尸检肿瘤组织比较基因组杂交研究发现，分子靶点表达差异不仅存在于不同患者的肿瘤组织间，而且存在于在同一患者肿瘤组织内的不同区域。DIPG肿瘤组织分子靶点表达的异质性影响了分子靶向药物的有效性，如果在不检测分子靶点的情况下，非选择性使用靶向药物可能出现无效的结果。
（二）临床和影像学预后因素混杂导致的选择偏倚
对DIPG患者按照临床和影像学标准进行预后因素分析的队列研究显示，316例患者的中位OS是10个月，年龄≤3岁、诊断时较长的症状持续期（≥2个月）为有利的预后因素；而诊断时MRI的环状强化为不利的预后因素。这些预后因素在临床试验中需要进行分层分析，如果人群预后因素混杂，则易造成病例选择上的偏倚，影响不同试验结果之间的比较，以及影响对治疗干预因素疗效的正确解读。
（三）脑干局部的有效药物浓度
脑干局部化疗药物的通透性决定肿瘤组织内是否有足够的有效药物浓度。DIPG在MRI上常表现为不增强的病变，可能是由于血脑屏障相对完整，从而影响非脂溶性药物、尤其是大分子药物的通透性，从而降低了肿瘤局部的药物浓度。而增强对流输注技术可通过正压力梯度推动的对流液体输注，来增强包括大分子量蛋白在内的药物局部组织分布。当前，几种不同药物通过增强对流输注技术治疗儿童脑干胶质瘤的临床试验正在进行中。
（四）缺乏脑干胶质瘤耐药机制的认识
MGMT在成人胶质母细胞瘤对TMZ的耐药中发挥重要作用，而MGMT是否介导了儿童DIPG对TMZ耐药仍未可知。其他与幕上胶质瘤耐药相关的分子，如核因子κB及抑癌基因p53等是否参与了脑干胶质瘤的化疗耐药，目前也不清楚。对耐药机制的认识有助于研究出克服耐药的策略，提高化疗疗效。
三、儿童脑干胶质瘤研究进展
（一）重新认识活检的意义及活检技术的提高
脑干胶质瘤的立体定向活检术一度被认为不安全且无必要。近年来，许多治疗组又重新强调活检的重要性。法国的一个立体定向医疗组活检了100多例患者，4%的患者出现一过性并发症，但没有患者因活检并发症而死亡。另外，通过尸检收集脑干胶质瘤组织标本在加拿大、美国和荷兰也在开展。获得的肿瘤组织为脑干胶质瘤的生物学研究提供了帮助。
（二）分子和基因遗传学研究为脑干胶质瘤提供了治疗新靶点
不同的研究组通过全基因组测序、全外显子测序、基因表达研究等方法，在基因表达水平发现DIPG存在PDGFR、EGFR、PARP、VEGFA及其相关下游分子传导通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路、RB通路等的改变；在基因组测序发现组蛋白H3突变、ACVR1突变、PPM1D突变、Hedgehog等信号通路活化；此外，Wnt/β-catenin信号通路在脑干胶质瘤中也可能被异常激活。这些新发现增强了我们对脑干胶质瘤生物学特性的认识，有助于研究出新的多靶点联合治疗策略。
（三）通过正电子发射断层显像术（PET）或MRI研究药物分布
对包括单抗类及小分子酪氨酸激酶抑制剂在内的药物进行标记，再通过PET或MRI技术研究药物分布具有可行性，该技术的可靠性及应用价值在成人患者中已经被证实。这种非侵袭性技术可研究肿瘤局部分子靶点表达、化疗药物局部分布以及剂量测定，有助于为特定患者选择合适的药物，以及了解药物局部递送是否充分。在儿童DIPG中，该技术的研究正在进行中。
四、结语
近年来，随着脑干胶质瘤活检的重新强调和技术进步以及一些国家对尸检标本的研究，对脑干胶质瘤生物学特性的认识显著提高，一些相对特异的分子改变被相继发现。结合新型药物的发展、研究药物分布技术的进步及新的给药途径的探索，儿童脑干胶质瘤的化疗研究已进入新的时代。把所有研究进展转化到新的药物临床试验设计当中，将最终提高儿童脑干胶质瘤临床化疗的疗效，改善该疾病的预后。
相关阅读
脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识
脑干胶质瘤(brainstem gliomas, BSG)是一组起源于中脑、脑桥和延髓的胶质瘤总称。BSG本身的异质性、复杂性决定了它需要多学科参与进行综合治疗。目前，国内各医疗单位尚无围绕BSG的多学科研究与治疗团队。另外，医疗技术的地域差异导致了对BSG仍缺乏统一的认识。所以，有必要制订BSG规范诊疗的专家共识，供广大医疗机构和医务人员在临床工作中参考应用。
流行病学（略）
临床表现
BSG常见的临床综合征见表1。肿瘤阻塞脑脊液循环通路后可以形成幕上脑积水，出现头痛、呕吐、视盘水肿和(或)视神经萎缩等颅内压增高的表现。
此外，儿童BSG患者常有非典型临床表现，可于患者就诊前数月出现，表现为脾气暴躁、攻击行为(攻击对象主要为父母)、睡梦中大哭或大笑、多汗、大小便困难等。
影像学表现
01计算机断层成像(CT)：
CT平扫：缺乏特异性表现。(1)DIPG：肿瘤起源于脑桥，至少占据脑桥的2/3，脑干呈弥散性肿胀，肿瘤呈等低密度影，通常向上累及中脑，向下累及延髓的比较少见，可累及小脑脚，可向腹侧生长包绕基底动脉，可向小脑脑桥角(CPA)生长，也可向后生长进入第四脑室造成脑积水；可出现瘤内坏死，瘤内囊变极少见。(2)顶盖胶质瘤：等低密度，导水管受压出现幕上梗阻性脑积水；(3)部分局灶型BSG：可有囊性低密度区，多为毛细胞型星形细胞瘤(pilocytic astrocytomas, PA)。
增强CT：
(1)DIPG首诊时多不强化，疾病进展时可出现不同程度的强化；(2)顶盖胶质瘤：多不强化；若出现显著强化提示恶性程度较高；(3)PA多数显著强化，可伴有囊性低密度区。
磁共振成像(MRI)：
是BSG影像学诊断的主要依据。(1)T1加权像(T1WI)：肿瘤通常表现为低或等信号，囊实性肿瘤可呈混杂信号；PA边界清楚、锐利；世界卫生组织(WHO)Ⅱ～Ⅳ级的肿瘤往往呈浸润性生长，肿瘤和正常脑干之间的边界不清；(2)T2加权像(T2WI)：多为高信号或混杂信号；PA边界清楚、锐利，无瘤周水肿；WHOⅡ～Ⅳ级的肿瘤边界不清，往往有不同程度的瘤周水肿；(3)液体衰减反转恢复序列(FLAIR)高信号；肿瘤内出现囊变、坏死时可表现为混杂信号；(4)增强扫描(CE T1WI)：PA多数明显强化；DIPG初诊时一般无强化，病情进展时局部出现强化并逐渐扩展到整个肿瘤。强化与病理学级别以及患者的预后之间无相关性，因为PA和高级别(WHO Ⅲ～Ⅳ)肿瘤均有强化；(5)磁共振波谱成像(MRS)：N－乙酰天门冬氨酸(NAA)峰降低，胆碱峰升高，胆碱/肌酸值明显升高，胆碱/NAA值明显升高。胆碱/肌酸和胆碱/NAA比值越高提示肿瘤生长越快，预后越差。乳酸峰和脂质峰的出现提示恶性程度高，生长快，预后差。乳酸峰的出现提示肿瘤生长过快，内部存在无氧代谢；脂质峰的出现表示肿瘤内部存在坏死；(6)弥散加权成像(DWI)：反映细胞内和细胞外水分子的弥散能力。表观弥散系数(ADC)和各向异性分数(FA)是常用的测量指标。除囊性PA外，ADC与肿瘤级别及预后呈负相关，可能与高级别肿瘤核/浆比较大、细胞密度高限制水分子弥散有关。FA可以反映组织的结构信息，FA和级别及预后的关系仍然有待进一步研究；(7)弥散张量成像(DTI)：可以在体显示肿瘤和脑干内白质纤维束的位置关系，详见影像分型部分；(8)灌注加权成像(PWI)：可无创测量相对脑血容量(rCBV)和相对脑血流量(rCBF)，rCBV值<2.9表示低级别胶质瘤，而rCBV值>2.9表示更高级别的肿瘤。
正电子发射断层成像(PET－CT/MRI)：
PET可以显示肿瘤的高代谢区，不同的探针反映不同的代谢活动，且具有不同的敏感性和特异性。18F－脱氧葡萄糖(18F－FDG)PET－CT/MRI和11C－蛋氨酸(11C－MET) PET－CT/MRI分别反映肿瘤内部葡萄糖和氨基酸的代谢水平。肿瘤内出现代谢增高灶提示肿瘤进展，恶性程度升高。
影像学分型
BSG目前尚无统一的影像分型标准。从1985至2000年有关BSG先后有7～8种分型标准。影像学分型的目的是判断肿瘤是否适合外科治疗，预估手术风险及判断预后。在众多分型方法中最重要的参考依据是肿瘤的生长方式(外生/内生、局灶/弥散)，其次是肿瘤起源部位。本共识在总结临床实践经验的基础上结合既往的分型标准，提出了中国BSG影像分型标准，该分型在影像学特点的基础上加入了特定部位、特定类型肿瘤生物学特性，目的是指导临床治疗方案的选择。
根据MRI将BSG分为3型：
Ⅰ型：外生型BSG，肿瘤向外生长，主体位于脑干外部(图1A); Ⅱ型：内生型BSG，可以分为Ⅱa型即局灶内生型(图1B)和Ⅱb型即弥散内生型；对Ⅱb型BSG建议行11C－MET PET检查，综合MRI增强扫描的特点和MET摄取情况，可以将Ⅱb型肿瘤分为伴有局灶性强化或高代谢的Ⅱb1型(图1 C～E)和无局灶性强化或高代谢的Ⅱb2型(图1F～H)；Ⅲ型：为特殊类型的BSG，Ⅲa型为顶盖胶质瘤(图1I)，Ⅲb型为导水管胶质瘤，其发生率较低，以梗阻性脑积水为首发症状，病理学类型以低级别胶质瘤为主(图1J)；Ⅲc型为NF1相关的BSG，可以分布在脑干内任何部位，可以表现出各种生长方式和影像学特点。
图1 基于MRI的BSG分型。A.外生型；B.局灶内生型；C～E.弥散内生型BSG伴有局灶强化和高代谢；F～H.弥散内生型BSG无局灶强化和高代谢；E，H.为11C－MET PET－CT显像；I.顶盖胶质瘤；J.导水管胶质瘤
根据DTI成像中皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)和肿瘤的位置关系将BSG分为3型：
A型：为推挤型，CST受到肿瘤推挤发生移位，患者四肢肌力为Ⅳ～Ⅴ级(图2)；B型：为推挤＋破坏型，CST同时受到肿瘤的推挤和破坏，患者受累肢体肌力为Ⅱ～Ⅲ级(图3)；C型：为穿过型，CST从肿瘤内部穿过，患者受累肢体肌力为Ⅲ～Ⅴ级(图4)。
图2 DTI分型A型：肿瘤单纯推挤CST(推挤型)。2A.纤维束和肿瘤的三维重建结果，绿色所标注为右侧的CST，肿瘤将CST推向左侧，患者的左侧肢体肌力Ⅴ－级；2B～D.分别为磁共振T1WI轴位、矢状位和冠状位与纤维束的融合图像，绿色为右侧的CST，红色为左侧的CST
图3 DTI分型B型：肿瘤推挤并破坏CST(推挤＋破坏型)。3A.纤维束和肿瘤的三维重建结果，粉红色所标注为右侧的CST，可见CST明显受到肿瘤明显推挤发生移位，同时患者左侧肢体肌力Ⅲ级；3B～D.分别为磁共振T1WI轴位、矢状位和冠状位与纤维束的融合图像，粉红色为右侧的CST
图4 DTI分型C型，CST穿过肿瘤(穿过型)，红色和绿色分别表示左侧和右侧CST。4A，B.分别为磁共振T1WI轴位和冠状位，显示双侧CST均从肿瘤内部穿过；4C，D.磁共振T1WI矢状位，分别显示在肿瘤内部穿行的左侧和右侧的CST
DTI成像所显示的纤维束是在数学模型基础上后期重建获得的，纤维束形态和数量受图像采集和重建参数影响较大。由于目前缺乏统一的技术标准，所以建议DTI作为制定手术入路的辅助性参考依据，术中应用可与电生理监测相结合。推荐应用3.0 T MRI进行数据采集，采集图像时患者应该保持头部静止，儿童患者无法配合时，建议在采集图像前30 min给予水合氯醛诱导睡眠。
病理学分类
01组织病理学分类：
目前，BSG的组织病理学分类采用的是WHO(2007版)中枢神经系统肿瘤病理学分类中胶质瘤的分类标准。BSG常见的组织病理学类型包括：PA、星形细胞瘤、少突星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。肿瘤的病理学类型和病理学级别对指导后续治疗具有重要的参考价值(图5)。
图5 BSG患者的诊断治疗流程图
分子病理学分型：
2016过渡版WHO中枢神经系统肿瘤病理学分类中提出了"伴有H3 K27M突变的弥散型中线胶质瘤" ，该类肿瘤主要见于儿童患者，病理以高级别胶质瘤为主。此外，本共识综合BSG发病年龄和预后特点及目前分子遗传学方面的研究结果，建议将BSG分为4种分子亚型：(1)H3F3A K27M(编码组蛋白H3.3)突变型：H3F3A K27M为目前BSG中所发现的最高频突变，该类型BSG对放疗不敏感，易转移复发，预后较差；(2)HIST1H3B/C K27M(编码组蛋白H3.1)突变型：常见于年龄<5岁的DIPG患者，相比于H3F3A K27M突变型预后较好，常伴有ACVR1突变；(3)IDH1突变型：仅见于成人，主要为非DIPG，中位诊断年龄为43岁，预后较好；(4)其他类型：少部分患者并无IDH1/2、H3.3/3.1突变，为双阴型。对于该部分患者的发病机制，尚需进一步研究。
建议有条件的单位常规检测BRAF V600E、BRAF－KIAA1549融合突变，IDH1/2、H3 K27M、PPM1D、TP53、ACVR1突变和MGMT启动子甲基化。以上分子病理学结果可以判断预后。
治疗
BSG的治疗以综合治疗为主，包括手术、放疗、化疗、基因靶向治疗以及免疫治疗等新疗法。放疗是DIPG的标准治疗方案，但是只能短暂的改善症状，无法延长其总生存期。化疗对部分复发或术后残余的PA有效，但各种化疗方案均未能显著改善DIPG的预后。手术可以显著改善外生型及局灶型低级别肿瘤的预后。
手术
手术原则是在保护功能的前提下最大程度地切除肿瘤，以延长患者生存期；部分有脑积水或颅高压症状但不适宜肿瘤切除的患者可选择减压术、分流术缓解症状。除以下所列的适应证外，最终是否采取手术治疗需结合病情的轻重、进展速度、患者的一般情况及意愿进行综合考虑。
(1)外生型BSG；(2)局灶内生型BSG；(3)伴有局灶性强化或11C－MET PET－CT显示伴有局灶高代谢的弥散内生型BSG；(4)不伴有局灶性强化或11C－MET PET－CT成像显示不伴有局灶高代谢的DIPG可以选择开放活体组织检查或立体定向活体组织检查；(5)观察期间表现出恶变倾向的胶质瘤(体积变大、MRI增强扫描出现强化、侵及周围结构)。
(1)弥散型BSG累及整个脑干(中脑、脑桥、延髓)；(2)伴有软脑膜播散或种植的BSG；(3)Karnofsky功能状态评分(KPS)<50分，脑干功能严重衰竭的患者；(4)合并多脏器功能异常，无法耐受手术者。
手术的原则是在保护脑干重要功能的前提下最大程度地切除肿瘤。不同部位的BSG常用的手术入路见表2。脑干安全进入点的选择至关重要，建议在纤维束导航及术中神经电生理监测的引导下避开脑干内重要的传导束和核团，选择脑干表面离肿瘤最近的区域进入，应沿纤维束走行方向切开脑干，避免对纤维束过多的损伤。术中尽可能减少对脑干的机械牵拉，尽可能避免对脑干正常供血动脉和引流静脉的损伤。
(1)常规术前检查排除手术的禁忌证；(2)影像学检查：常规检查项目包括：MRI平扫＋增强＋FLAIR、MRS、DTI、PWI；(3)神经电生理检查：主要包括脑干听觉诱发电位(BAEP)、脑干体感诱发电位(SEP)、脑干运动诱发电位(MEP)等评估脑干功能；(4)推荐行11C－MET PET－CT/MRI检查，明确肿瘤内代谢最为活跃的区域。
(1)脑神经监测：应根据肿瘤位置监测术中可能损伤的脑神经，脑神经监护的意义在于：定位神经走行；提示术中操作对神经的刺激和损害。通常的脑神经监测内容包括动眼神经(上睑提肌或下斜肌)、三叉神经(咬肌) 、面神经(眼轮匝肌肉，口轮匝肌，颏肌)、迷走神经(环甲肌) 、副神经(斜方肌) 、舌下神经(舌肌)、舌咽神经(茎突咽肌)。脑神经监测方式包括自发肌电和电刺激诱发肌电。监测过程中应注意避免肌松剂对结果的干扰。(2)脑干BAEP：是反映听神经和脑干功能状态的指标之一，即使手术同侧的耳蜗神经术前已受损害或在术中受到损伤，仍可根据对侧脑干BAEP的变化了解脑干功能状态。手术中听觉脑干通路的损伤与脑干BAEP变化关系密切。BAEP的Ⅲ、Ⅴ峰潜伏期和Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅴ、Ⅰ～Ⅴ峰间潜伏期均是术中监护的关键性参数。同侧的反应潜伏期突然延长0.5～1.5 ms应积极寻找原因。(3)脑干SEP：脑干病变损伤累及内侧丘系者均可表现出相应的SEP改变，主要表现为N13～N20峰间潜伏期(IPL)延长和N20波幅和潜伏期改变；对于脑干及毗邻部位手术，SEP要求监测双侧上肢SEP和外周监护电位，SEP报警标准一般以诱发电位波幅下降50%或潜伏期延长10%为报警的标准。(4)脑干MEP：能够反映皮质脊髓束的功能状况。建议有条件的单位综合应用经颅MEP技术和皮质下刺激定位技术。皮质下白质的刺激可用双极刺激器或单极刺激器，皮质下刺激的关键是定位运动传导束的距离。术中明确皮质脊髓束的位置，需结合DTI导航(指示纤维束的宏观位置)，经颅MEP(确保整个运动通路的完整性)和皮质下电刺激(确定皮质脊髓束的精确位置)。对于脑干背侧、第四脑室底附近的手术，建议用神经核团定位技术，目的是确定面神经和展神经核及其神经的位置，避免其损伤。
(1)脑干水肿：是脑干手术后的常见并发症，严重者有意识障碍、肢体瘫痪(肌力Ⅰ～Ⅱ级)、肌张力低、腱反射无法引出等类似脊髓休克的表现。建议术后早期予以甘露醇、甲基泼尼松龙控制脑干水肿(建议应用甲基泼尼松龙≤1周)。严密观察患者的意识状态、生命体征、脑干反射，根据病情变化及时复查头颅CT。脑干水肿多在数日内消退，临床表现也随之缓解。(2)呼吸功能障碍：为延髓肿瘤的常见术后并发症，根据损伤的结构及严重程度不同可分为完全丧失自主呼吸功能和呼吸缓慢或浅快通气量不足导致的CO2潴留和低氧血症。前者为损伤延髓闩部所致，后者为损伤迷走神经三角所致。应予以呼吸机人工通气或辅助呼吸，呼吸机模式应根据动脉血气分析结果以及患者的呼吸功能恢复情况而定。调节呼吸机模式、参数以及试脱机时应严密观察患者的血氧饱和度和动脉血气分析结果。(3)后组脑神经功能障碍：为延髓肿瘤的常见术后并发症，主要表现为咳嗽反射变弱、咳痰障碍、声音嘶哑、饮水呛咳、伸舌及吞咽困难。单侧后组脑神经麻痹、症状较轻者，可首先保留气管插管，观察神经功能的代偿或恢复情况。如果症状较重、短时间内无法恢复、对侧无法代偿，应尽早行气管切开、鼻饲饮食。气管切开指征：①患者昏迷或估计短时间内难以清醒；②患者呼吸功能受损，短期内无法恢复；③后组脑神经功能障碍表现为主动、被动咳嗽无力、伸舌困难、吞咽困难。拔除气管插管的标准：患者意识清醒；主动咳嗽有力；被动咳嗽有力；吞咽功能正常。(4)夜间睡眠呼吸暂停：为累及呼吸中枢的延髓肿瘤术后的常见并发症，患者清醒状态下可维持正常的呼吸频率和节律，但夜间睡眠时可出现中枢性呼吸暂停，建议对于术后出现呼吸节律、频率改变的患者加强夜间护理，常规行夜间呼吸睡眠监测。对于存在夜间睡眠呼吸暂停的患者建议夜间予以呼吸机辅助呼吸。出院后恢复期间建议睡眠时应用家用呼吸机。(5)肺部并发症：主要包括肺部感染和神经源性肺水肿：①肺部感染：是脑干肿瘤术后常见的并发症，与后组脑神经功能障碍导致的咳痰不畅、微误吸以及长期卧床有关。气道护理至关重要、避免误吸、清除肺内淤痰是治疗的关键。此外，应常规进行痰培养和药敏试验，根据结果选择抗生素。②神经源性肺水肿：为脑干肿瘤术后早期的常见并发症，其原因不清，可能与儿茶酚胺的大量释放有关，胸部X线显示肺实变，严重者主要表现为呼吸窘迫，病情发展较迅速，可导致患者死亡，一旦出现应予呼吸机正压通气。(6)消化道应激性溃疡或出血：为延髓肿瘤的常见并发症，术后应用抑酸、保护消化道黏膜等予以预防。程度较轻者除了采用抑酸、保护胃黏膜外，还应予以胃肠减压、静脉营养。如果出现急性溃疡穿孔或消化道大出血应紧急行外科处理。(7)脑积水：为中脑、脑桥肿瘤术后的常见并发症，多表现为术后数日突然出现头痛、意识障碍。术后应密切观察患者的意识及生命体征变化，术后定期复查头CT，观察脑室变化，必要时及时进行脑室－腹腔分流术，在没有颅内感染的情况下首选分流术。(8)术后出血：应密切观察患者的意识状态及生命体征的变化，同时复查头颅CT，在无手术禁忌证的情况下，建议早期手术清除血肿。(9)下肢深静脉血栓：为术后长期卧床患者的常见并发症。肢体肌力Ⅲ级以下的患者每日给予床上被动运动，对于肢体肌力Ⅲ级以上的患者术后鼓励尽早下床活动，以防止下肢深静脉血栓的发生。建议术后进行D－二聚体或血栓弹力图检查，可使用抗血栓压力带预防下肢深静脉血栓的形成。血栓形成后可采用抗凝、溶栓、下腔静脉滤网植入等治疗手段。(10)肺动脉栓塞：密切观察肺动脉栓塞发生的可能性、高危因素，多数由下肢深静脉血栓脱落造成，患者可表现为呼吸急促、缺氧，应行肺CT检查，有条件时行肺动脉造影检查，明确诊断。对于小的栓子建议抗凝、溶栓、下腔静脉滤网植入等保守治疗。
BSG患者的术后护理极其重要，是决定患者预后转归的重要因素。(1)心理干预：BSG患者术后通常需要保留气管插管导致患者无法用语言进行交流，部分患者出现肢体感觉和运动功能障碍导致患者出现恐慌，所以需要尽早建立畅通的交流渠道进行动态心理评估，早期给予心理干预，加强心理疏导，完善健康宣教。(2)意识管理：中脑胶质瘤患者术后易出现意识障碍、睡眠觉醒周期紊乱及Parinaud综合征，应注意三者之间的相互鉴别；意识障碍表现为不同程度的昏迷；睡眠觉醒周期紊乱表现为睡眠时间增多，睡眠加深，对一般刺激无反应，但瞳孔较小，有光反射；Parinaud综合征表现为双眼上视不能，双上睑下垂，但患者意识清楚。中脑胶质瘤术后保留脑室引流管的患者，应密切观察引流管是否通畅、引流量、引流液的颜色；准确记录引流管打开和关闭的时间，及时观察患者意识状态的变化，避免闭管期间急性脑积水造成脑疝。(3)呼吸功能及气道管理：意识障碍患者、延髓肿瘤术后自主呼吸功能障碍者、后组脑神经功能障碍者需要气管插管或气管切开，应密切观察患者的呼吸频率、节律、深度的变化，动态监测动脉血氧饱和度，同时加强气道护理及基础护理，确保气道湿化及吸痰的有效性和及时性；防止吸入性肺炎、神经源性肺水肿、窒息、夜间呼吸睡眠暂停等情况发生。备好抢救仪器及各型号气管插管，以备抢救时使用，气管插管型号应符合患者的气道条件，插入深度适宜，固定牢固，并应监测气囊压力。(4)饮食管理：鼻饲患者注意鼻饲安全，鼻饲前后严禁翻身、吸痰等操作，鼻饲时注意抬高床头。经口进食患者应从健侧进食，并注意进食速度及量，对于需要长期鼻饲饮食的患者建议留置鼻肠管，防止误吸的发生。观察患者有无顽固性呃逆、胃液是否呈咖啡色等，应警惕消化道出血的发生，及时留取胃液标本检查，并遵医嘱给予相应处理。
放疗
1放疗适应证：(1)DIPG；(2)高级别BSG；(3)低级别BSG：①外生型(Ⅰ型)和局灶内生型(Ⅱa型)肿瘤全切除术后应密切观察，出现肿瘤进展可行放疗；部分切除或活体组织检查者视分子病理学结果，选择放疗和(或)化疗，或定期观察，肿瘤进展时治疗；②顶盖型(Ⅲa型)、导水管型(Ⅲb型)和NF－1相关(Ⅲc型)BSG可以首选观察，肿瘤进展时选择手术切除或立体定向活体组织检查，明确组织病理学及分子病理学类型，指导后续治疗。
年龄<3岁者；一般情况差或脑干功能严重衰竭无法耐受放疗者；存在严重脑积水未处理者；伤口未愈合或局部存在感染者。建议尽可能明确病理学诊断后选择放疗，避免误诊误治。
放疗无法延长多数患者的总生存期，只能在短时间内缓解症状，症状缓解期因病理级别而异。(1)靶区的制定：强烈推荐具备条件的单位采用CT和(或)MRI模拟定位，并行CT/MR/PET－CT图像融合，以便准确地勾画靶区，确定靶区时应参照术前、术后和最近的MRI资料及PET－CT结果。(2)治疗计划：以95%的靶体积定义处方剂量，依据照射体积大小不同，推荐使用54～60 Gy的剂量并分割为每次1.8～2.0 Gy。多数研究表明，常规放疗总剂量>60 Gy并未带来临床的益处。推荐采用三维适形放疗(3D－conformal radiation therapy，3D－CRT)或调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术。精确放疗可较好地保护正常脑组织，减少放射性损伤。①高级别BSG：放疗应在诊断明确后尽快开始，常规分割剂量为1.8～2.0 Gy/次，5次/周，标准剂量为54～60 Gy/30～33次。推荐肿瘤局部照射，临床靶体积(clinical target volume，CTV)为FLAIR/T2WI上的异常区域实体瘤体积(gross target volume，GTV)，加外放1.5～2.0 cm。CTV外放0.3～0.5 cm的边界为计划靶体积(planning organ riskvolume，PTV)。②低级别BSG：根据术前和术后MRI确定肿瘤体积，通常采用FLAIR像或T2WI上异常信号为GTV，CTV为GTV外放1～2 cm间距，低级别胶质瘤(low grade glioma，LGG)接受总剂量为45～54 Gy/25～30次，1.8 Gy/次。(3)放疗反应：放疗的不良反应依据发生的时间和临床表现划分为3种不同类型：急性(放疗后6周内发生)、亚急性(放疗后6周～6个月发生)和晚期(放疗后数月至数年)。急性和亚急性放射损伤可能为血管扩张、血脑屏障受损和水肿所致。脑干放疗的急性反应表现为既往神经功能障碍症状加重或出现新的脑神经功能障碍；MRI表现为脑干变粗、弥漫性水肿，应用糖皮质激素可缓解症状。延髓肿瘤放疗后常出现呼吸、心跳频率和节律的变化，放疗死亡风险显著增加。放疗期间或之后难以控制的脑水肿可用靶向抗血管生成药物治疗减轻症状。假性进展(pseudoprogression)多发生于替莫唑胺同步放化疗后2～3个月内，属于亚急性放射反应，病理学改变是早期放射性坏死，多数可自愈。晚期放射反应常常是进行性和不可逆的放射性坏死，表现为神经功能障碍的持续恶化，应尽可能避免。
立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)治疗
SRS是放射治疗的一种特殊形式，在立体定向头架的引导下，一次性高剂量射线，或大分割剂量(≤5次)精准聚焦照射在靶区，可有效杀死肿瘤细胞，其机械误差在毫米级内，最常见的设备包括伽玛刀、赛博刀、改变的直线加速器和质子束设备。这种单次或高分割剂量的SRS治疗，一般要求肿瘤体积较小，边界较清晰。从循证医学角度讲，目前只有Ⅳ和Ⅴ级的循证医学证据支持伽玛刀SRS治疗某些BSG。
SRS适合治疗手术后和(或)放疗后残留或复发的局限性胶质瘤；特别是PA等低级别、边界相对清楚的胶质瘤。
DIPG。
(1)定位：MRI增强薄扫扰相梯度回波(spoiled gradient recalled sequence，SPGR)序列及T2序列为最常见定位序列，目前可实现CT、MRI和PET等多模态影像融合定位；(2)剂量学：通常选用50%的等剂量曲线覆盖病灶的周边，根据病变性质、病灶大小以及病灶周围结构制订中心剂量和周边剂量。单次照射治疗正常脑干承受剂量不超过15 Gy。周边处方剂量视病灶大小而定，剂量范围为12～16 Gy。如果患者术前接受过其他放疗，应根据放疗史调整治疗剂量；(3)术后处理：建议治疗开始前或结束后给予静脉注射甲基泼尼松龙40 mg或地塞米松10 mg。头钉穿破处行局部消毒和抗炎处理，必要时给予抗生素治疗。
(1)放射性脑水肿：可予甘露醇、糖皮质激素、贝伐珠单抗、高压氧等减轻脑水肿；(2)梗阻性脑积水：建议及时行脑室－腹腔分流手术；(3)神经功能受损或局灶性神经功能损伤：一般神经营养和支持治疗，包括药物治疗和高压氧等。
化疗
目前为止，各种化疗方案均未能改善BSG的预后。由于此前药物临床试验的入组标准不包括病理学诊断，所以在分组设计中存在一定的缺陷，影响试验结果。建议对BSG患者在获取组织病理学及分子病理学的基础上，选择性应用化疗药物。
15%～20%的儿童BSG是低级别星形细胞瘤，具有低级别胶质瘤的特征，呈现慢性发展过程，化疗对部分病例有效，低龄儿童(通常<10岁)可以推迟或避免放疗。(1)适应证：临床诊断、活体组织检查或手术未全切除的脑干低级别胶质瘤；复发的脑干低级别胶质瘤。(2)化疗方案：①细胞毒药物化疗：卡铂联合长春新碱方案或硫鸟嘌呤、甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱联合方案。②分子靶向药物化疗：对有BRAF－MEK－ERK通路及PI3K－AKT－mTOR通路相关分子改变的脑干低级别胶质瘤，可行相应分子靶向药物治疗，如索拉菲尼、威罗菲尼、依维莫司等。③贝伐珠单抗化疗：以贝伐珠单抗为基础的化疗方案对缓解幕上儿童低级别胶质瘤神经功能衰退有利，但停药后几乎所有肿瘤再次进展，并需注意蛋白尿、关节炎、嗜睡等3级以上不良反应及警惕远期毒性。该方案对儿童脑干低级别胶质瘤需要进一步研究，可不作为一线化疗方案，需谨慎用药。④化疗方案的优化：化疗过程中肿瘤进展者，需根据此前化疗药物的特点、进展时肿瘤的影像学特点、患者状况、肿瘤的分子病理学检测结果等对化疗方案进行优化，个体化的化疗方案仍可能对肿瘤进展者有效。
目前尚无有效的化疗药物，放疗是其标准治疗。迄今为止，无论是传统细胞毒药物，还是替莫唑胺、贝伐珠单抗等多种化疗方案均未能改善DIPG的预后。
儿童脑干非DIPG高级别胶质瘤发病率较低，目前对这类疾病的分子特征知之甚少，预后较差，尚无统一的化疗方案。
针对成人BSG化疗的研究较少，传统细胞毒药物、替莫唑胺、贝伐珠单抗等化疗方案的治疗效果仍有待评估。
放化疗的疗效评估
推荐采用2010版神经肿瘤评价标准(response assessment in neuro－oncology criteria，RANO)评估肿瘤对放化疗的反应(表3)。
肿瘤放化疗后MRI增强扫描常见的反应包括：假性进展(pseudoprogression)、假性缓解(pseudeoresponse)、放射性坏死(radiation necrosis)和肿瘤进展或复发(tumor progression/recurrence)。(1)假性进展：20%～30%的幕上胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺同步放化疗后会出现假性进展，表现为T1增强扫描强化范围扩大，伴有或不伴有临床表现的恶化。假性进展可能与放疗导致肿瘤血管通透性一过性增加有关，增强范围通常会在数周内自发缩小。目前，BSG假性进展的发生率尚不清楚。放化疗结束后3个月之内MRI上强化范围扩大(伴或不伴有临床症状恶化)，需要与假性进展相鉴别。DWI、MRS和18F－FDG/11C－MET PET－CT具有一定的鉴别诊断价值，但是目前没有单一的影像学检查手段可确切地鉴别肿瘤复发和假性进展。影像学怀疑假性进展但患者的临床表现稳定可密切观察，定期复查MRI；鉴别困难且临床症状进展时，可以考虑立体定向活体组织检查或开放活体组织检查明确诊断，以决定是否继使用目前的治疗方案。(2)假性缓解：应用抗血管生长药物(如血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗)可迅速(用药后1～2 d)缩小MRI强化范围，这种影像缓解率高达25%～60%，通常伴有临床症状的改善，但是总生存期无显著延长。原因可能与药物降低肿瘤血管通透性相关，并不代表肿瘤体积的缩小。(3)放射性坏死：接受射线剂量最大的靶区，在放疗完成后3～12个月内可能发生放射性坏死，发生率约为3%～24%，可伴或不伴有临床症状的恶化。可采用贝伐珠单抗控制脑水肿，必要时可选择立体定向活体组织检查明确诊断或手术切除坏死组织。
建议用T2/FLAIR序列评价不强化的肿瘤对放化疗的反应。目前，T2/FLAIR序列上鉴别肿瘤和其他原因(如放疗、缺血、脱髓鞘等)造成的高信号仍然有一定的难度，因此在实际操作中仍需慎重。
肿瘤进展和(或)复发的治疗方案
1PA复发或进展：建议多学科会诊讨论决定首选治疗方案。
如患者一般情况良好，肿瘤程局限性或外生性生长，可考虑再次手术。如肿瘤弥散性生长，患者一般情况难以耐受手术，予以对症支持治疗。
活体组织检查（略）
随访（略）
目前存在的问题
01手术切除程度的评判标准：
手术切除程度是决定后续治疗方案及判断预后的重要参考因素，其计算公式为手术切除程度＝[(术前体积－术后体积)/术前体积]×100%。精确计算手术前后肿瘤的体积是判断切除程度的关键。肿瘤体积的计算方法很多，目前常用的是椭球体模型体积公式：V＝1/2 ×(a×b×c)，其中a，b，c分别代表肿瘤在矢、冠、轴断面上的最大径。但是最大径的数值受扫描角度的影响比较大，另外也难以精确计算形状欠规则肿瘤的体积。近年来在医学图像处理软件发展的基础上出现了新的体积计算方法，其核心是逐层计算肿瘤在每个层面上的体积，然后将各层体积进行叠加。精确界定肿瘤边界是这种计算方法的关键。对于非强化的肿瘤，FLAIR像是目前得到公认的参考序列，然而研究显示术区周边组织缺血性改变等会影响对残余肿瘤的判断。对于强化的肿瘤，尤其是呈斑片状不规则强化者，目前尚无公认的参考序列。由于脑干体积较小，术后水肿会对切除程度的评估产生较大的影响。部分患者，尤其是延髓肿瘤患者，无法在术后72 h内进行MRI检查。肿瘤分割方法又分为人工分割和自动分割，不同操作者的分割结果往往具有很大的差异。以上均是影响EOR准确性的重要因素，目前尚无系统的方案可以减小和量化以上因素对准确评估手术切除程度的影响。因为影像学检查仍然是监测肿瘤变化的主要手段，因此提高计算肿瘤切除程度和肿瘤体积的精确性将是亟待解决的重要问题。
治疗效果的评判标准：
总生存期和无进展生存期是目前评价治疗效果的金标准。然而总生存期和无进展生存期其内在缺点，因为患者永远无法和自身进行对比。其缺点表现为部分患者治疗后生命质量明显改善，但是总生存期和无进展生存期与人群平均值相比并无明显延长。因此如何客观而系统地评价患者的治疗效果也是未来需要解决的关键问题。
展望（略）
《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)：陈亮(复旦大学附属华山医院神经外科)、范艳竹(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、古运涛（湖南省岳阳市一人民医院）、高国栋(第四军医大学唐都医院神经外科)；高培毅(首都医科大学附属北京天坛医院神经影像科)、葛明(首都医科大学附属北京儿童医院神经外科)、贺欣(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、惠旭辉(四川大学华西医院神经外科)、吉宏明(山西省人民医院神经外科)、蒋宇钢(中南大学湘雅二医院神经外科)、李刚(山东大学齐鲁医院神经外科)、李桂林(首都医科大学北京市神经外科研究所神经病理科)；刘阿力(首都医科大学北京市神经外科研究所伽玛刀中心)、刘庆(中南大学湘雅医院神经外科)、刘献志(郑州大学第一附属医院神经外科)、马杰(上海交通大学附属新华医院神经外科)、马晓东(解放军三○一医院神经外科)、毛颖(复旦大学附属华山医院神经外科)、孟国路(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、漆松涛(南方医科大学南方医院神经外科)、乔慧(首都医科大学北京市神经外科研究所电生理室)、邱晓光(首都医科大学附属北京天坛医院放疗科)、田永吉(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、王杭州(苏州大学附属儿童医院神经外科)、王亚明(解放军海军总医院神经外科)、吴安华(中国医科大学附属第一医院神经外科)、吴震(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、肖新如(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、姚瑜(复旦大学华山医院神经外科)、岳树源(天津医科大学总医院神经外科)、詹仁雅(浙江大学附属第一医院神经外科)、张剑宁(解放军海军总医院神经外科)、张俊平(首都医科大学附属北京三博脑科医院神经肿瘤化疗中心)、张俊廷(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、张力伟(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、张玉琪(清华大学玉泉医院神经外科)、赵世光(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科)
《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》执笔者：张力伟、张俊廷、吴震、张鹏、泮长存(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)
本文来源：选自《中华医学杂志》, 2017,97(13): 964-975.
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