甲状腺结节、甲亢，癌变性可能不容忽视！
甲状腺功能亢进可以与甲状腺癌并存，并且发生率也不一定低。
既往观点
一般来说，甲状腺具有高功能性的热结节通常为良性，恶性程度很低，而通常我们也认为甲状腺功能亢进时伴发的普通结节是甲状腺癌的机会同样也不大，因此不常进行穿刺活检病理学检查。
体外细胞实验证实，促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone, TSH）可以显著刺激甲状腺细胞的增殖和生长，继而能够促进甲状腺癌的发生和发展；同时大量基于人群的横断面研究结果也认为高水平的TSH是预测甲状腺结节是否恶变的重要标志物[2]。而原发性甲状腺功能亢进时，TSH水平由于负反馈机制显著降低，甚至可以低于0.001mIU/L，因此学术界先前认为缺少了TSH的刺激作用，甲状腺功能亢进会对甲状腺癌具有一定的拮抗作用，故较少并发甲状腺癌。
最新认识
目前越来越多的临床研究发现，甲状腺功能亢进可以与甲状腺癌并存，并且发生率也不一定低；而最近发表在JCEM杂志上来自丹麦的一项全国性、前瞻性的大型队列研究[3]结果则显示，甲状腺功能亢进与甲状腺癌的发病风险呈显著正相关。
综合既往文献的研究结果发现[1]，甲状腺功能亢进患者行甲状腺切除后的结节中约3.1%为甲状腺癌，患者绝大部分为女性（78%），平均年龄为47岁，结节平均大小为4.13*1.68 cm。
甲状腺功能结果显示，76.5%的患者T3升高，51.9%的患者T4升高，13%的患者为亚临床甲状腺功能亢进。
组织病理学诊断结果显示，57.1%为甲状腺乳头状癌(PTC)，其中18.2%为滤泡变异型PTC；滤泡状甲状腺癌(FTC)占36.4%，Hurthle细胞癌占7.8%。
因此，甲状腺功能亢进时的甲状腺癌恶性程度较低。与甲状腺功能亢进时结节为良性的患者相比，结节为恶性的患者更年轻，且女性占比更大。此外，甲状腺功能亢进时结节为FTC和Hurthle细胞癌的发生率比甲状腺功能正常时的结节更高。
来看个典型病例
患者是一位29岁的女教师，因“体检发现左侧甲状腺结节”初诊。
当地医院内分泌科医生检查，患者无甲状腺毒性症状。甲状腺功能结果显示，TSH在正常参考值范围。
甲状腺超声结果显示，左下叶结节最大径线为2.4cm，等回声。甲状腺显像结果显示，左侧甲状腺存在一个功能亢进的热结节。
1年后随访，甲状腺超声结果显示，甲状腺结节最大径线为2.5 cm，大小无显著变化。但患者开始出现震颤、焦虑、失眠和月经过多的临床症状。
患者否认甲状腺结节局部压迫性症状、辐射暴露史及甲状腺恶性肿瘤家族史。
体格检查：
体重106kg，身高1.7m，BMI 36.7 kg/m2，血压117/73 mmHg，心率79次/分。
甲状腺检查：甲状腺无明显肿大，左下叶可触及一结节，大小约1.5cm、实性、质地较韧，可随吞咽移动。颈部淋巴结无肿大。
患者有轻微手颤，肌力、腱反射等正常。
实验室检查：
甲状腺功能及抗体结果（括号内为正常参考范围）：TSH 0.005 mcIU/mL↓ (0.4-4.5mcIU/mL)，FT4 1.1ng/dL (0.9-1.8ng/dL)，FT3 3.5pg/mL (2.3-4.2pg/mL)。
甲状腺过氧化物酶抗体0.4 IU/mL (<9IU/mL)，甲状腺球蛋白抗体 < 20 IU/mL (<20 IU/mL) 和甲状腺刺激免疫球蛋白 < 1.0 (<1.0)。
影像学检查：
甲状腺超声结果显示，甲状腺体积略增大，甲状腺左下叶结节，大小为2.6*2.7*2.6cm，实性为主，等回声，内部血流较丰富(图 A和B)。
说明：图A、B：甲状腺超声所示结节特点及彩色多普勒所示结节内及边缘的血流情况。C：甲状腺显像所示结节吸碘情况。D、E：免疫组化显示，结节实性、边界清晰、包膜完整，由纤维囊包绕。增殖异常的细胞主要为滤泡型，无乳头状特征，局部有肿瘤浸润入纤维囊内。
甲状腺显像结果显示，左下叶存在一个高功能结节，甲状腺24小时摄碘率为27%(图 C)。
病理学及基因学检查：
基于上述检查结果，考虑采用甲状腺侧切除术治疗。手术切除甲状腺标本的病理组织学检查结果显示，病灶为单一结节、边界清晰、包膜完整，大小为2.5*2.5*2.2cm，无淋巴结、血管浸润或甲状腺外转移。局部有肿瘤突破纤维囊，以及淋巴细胞性甲状腺炎的背景，考虑诊断为微侵袭性滤泡状甲状腺癌。
患者手术切除标本的BRAF和KRAS突变基因检测均为阴性。
治疗及随访：
因此，基于病理学诊断及基因学检测的结果，手术选择甲状腺侧切除术是足够的，且不需要放射性碘清灶治疗。在6个月的随访中，患者使用低剂量左旋甲状腺素替代治疗，无癌症复发的证据。
另外一项发表在Endocrine杂志上来自土耳其的研究[4]分析了甲状腺功能亢进时结节为恶性在超声影像学上的危险因素，结果显示，径线纵横比≥1和微钙化是结节为恶性最显著的表征，相对于良性结节的比值比OR值分别为5.930 ( 95% CI : 1.531~22.971, P = 0.007 ) 和 5.172 ( 95% C I: 1.495~17.886, P = 0.007)。并且研究发现，Graves病与多结节性毒性甲状腺肿合并甲状腺癌两组之间的结节特征无显著差异。
♥ 甲状腺功能亢进伴发结节良恶性的超声征象比较
（点击可查看大图）
通常甲状腺实性结节可疑恶性最为有意义的超声征象，包括：
① 微小钙化、砂砾样钙化；
② 纵横比≥1；
③ 边界、边缘模糊或不规则，有微小分叶和毛刺等；
④ 形态不规则；
⑤ 低回声或极低回声；
⑥ 硬度大（高弹性值）。
可能的机制
对于甲状腺功能亢进，如典型的Graves病增加甲状腺癌发病风险可能的解释为，Graves病时异常升高的致病因子甲状腺刺激性抗体（TRAb）本身具有类TSH作用，可以促进甲状腺细胞的增殖和生长，临床研究发现TRAb也是Graves病患者继发甲状腺癌时侵袭性强弱的标志物之一[5, 7]。
甲状腺功能亢进也会引起性激素/性激素结合蛋白水平的变化，如雌二醇的升高会对甲状腺癌的发生具有直接的促进作用[7]。如果甲状腺功能亢进患者长期、大量服用抗甲状腺药物且不规律监测甲状腺功能时，可能在一段时间内造成甲状腺功能减退状态，使得TSH水平明显升高，也有刺激甲状腺细胞恶变的可能。另外，体外细胞实验研究的结果也显示，过多的甲状腺素本身其实也具有刺激甲状腺癌细胞增殖的作用，并可以抑制癌细胞的凋亡过程，促进癌细胞的存活[8]。
总结
对于甲状腺功能亢进患者伴发结节时，即使是热结节，也应留意随访，关注使用抗甲状腺药物后、患者的甲状腺功能变化前后结节的动态变化，特别是在超声检查上存在可疑恶性的征象时。
Reference （向上滑动可看全部参考文献）
[1] Mirfakhraee S, Mathews D, Peng L, Woodruff S, Zigman JM. A solitary hyperfunctioning thyroid nodule harboring thyroid carcinoma: review of the literature. Thyroid Res. 2013 May 4;6(1):7.
[2] McLeod DS,Watters KF, Carpenter AD, Ladenson PW, Cooper DS, Ding EL. Thyrotropin andthyroid cancer diagnosis: a systematic review and dose-response meta-analysis.J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2682–2692.
[3] KitaharaCM, Farkas DKR, Jørgensen JOL, Cronin-Fenton D, Sørensen HT. Benign ThyroidDiseases and Risk of Thyroid Cancer: A Nationwide Cohort Study. J ClinEndocrinol Metab. 2018 Mar 23.
[4] Berker D,Isik S, Ozuguz U, Tutuncu YA, Kucukler K, Akbaba G, Aydin Y, Guler S.Prevalence of incidental thyroid cancer and its ultrasonographic features in subcentimeterthyroid nodules of patients with hyperthyroidism. Endocrine. 2011 Feb;39(1):13-20.
[5] Filetti S,Belfiore A, Amir SM, Daniels GH, Ippolito O, Vigneri R, Ingbar SH. The role ofthyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroidcancer. N Engl J Med 1988; 318: 753-759.
[6] BelfioreA, Garofalo MR, Giuffrida D, Runello F, Filetti S, Fiumara A, Ippolito O,Vigneri R. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves'disease. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Apr;70(4):830-5.
[7] Kumar A,Klinge CM, Goldstein RE. Estradiol-induced proliferation of papillary
and follicularthyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta. Int JOncol. 2010 May;36(5):1067-80.
[8] Lin HY,Tang HY, Shih A, et al. Thyroid hormone is a MAPK-dependent growth factor forthyroid cancer cells and is anti-apoptotic. Steroids. 2007;72(2):180–187.
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甲状腺功能检验报告的初步理解
甲状腺是人体有用的重要器官之一，其生理功能主要是促进三大营养物质代谢，调节生长发育，提高组织的耗氧量，促进能量代谢，增加产热和提高基础代谢。当甲状腺功能出现异常时，会发生甲状腺功能亢进（甲亢）或甲状腺功能减退（甲减）。
甲状腺功能性指标通常有五项，它们是T3、T4、FT3、FT4和TSH这五项，它们与甲状腺功能有密切关系，是诊断甲亢、甲减的重要依据。检测甲状腺激素在甲亢和甲减病人的诊断中已得到广泛应用，并成为判断疗效、监测复发的重要手段。
1，促甲状腺激素（TSH）
TSH检测是查明甲状腺功能的初筛试验。游离甲状腺浓度的微小变化就会带来TSH浓度向反方向的显著调整。因此，TSH是测试甲状腺功能的非常敏感的特异性参数，特别适合于早期检测或排除下丘脑-垂体-甲状腺中枢调节环路的功能紊乱。 分泌TSH的垂体瘤的患者血清TSH升高，TSH是甲状腺癌术后或放疗以后采用甲状腺素抑制治疗监测的重要指标。
增高：常见于甲状腺功能减退、垂体TSH瘤、亚急性甲状腺炎恢复期等情况。
降低：常见于部分甲状腺功能亢进、垂体性甲状腺功能低下，以及摄入阿司匹林、皮质激素及静脉使用肝素的情况。
2，总三碘甲状腺原氨酸（TT3）
TT3是甲状腺激素对各种靶器官作用的主要激素。血清TT3浓度反映甲状腺对周边组织的功能优于反映甲状腺分泌状态。TT3是查明早期甲亢、监控复发性甲亢的重要指标。TT3测定也可用于T3型甲亢的查明和假性甲状腺毒症的诊断。
增高：常见于甲亢，高甲状腺球蛋白（TG）血症，医源性甲亢，甲亢治疗中及甲减早期TT3呈相对性增高；碘缺乏性甲状腺肿病人的TT4可降低，但TT3正常，亦呈相对性升高；T3型甲亢，部分甲亢患者TT4浓度正常，TSH降低，TT3明显增高。
降低：常见于甲减，低T3综合征（见于各种严重感染，慢性心、肾、肝、肺功能衰竭，慢性消耗性疾病等），低TG血症等。
3，总甲状腺素（TT4）
TT4是甲状腺分泌的主要产物，也是构成下丘脑-垂体前叶-甲状腺调节系统完整性不可缺少的成份。TT4测定可用于甲亢、原发性和继发性甲减的诊断以及TSH抑制治疗的监测。
增高：常见于甲亢，高TG血症（妊娠，口服雌激素及口服避孕药，家族性），急性甲状腺炎，亚急性甲状腺炎，急性肝炎，肥胖症，应用甲状腺激素时，进食富含甲状腺激素的甲状腺组织等。
降低：常见于甲减，低TG血症（肾病综合征，慢性肝病，蛋白丢失性肠病，遗传性低TG血症等），全垂体功能减退症，下丘脑病变，剧烈活动等。
4，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） / 游离甲状腺素（FT4）
FT3、FT4是T3、T4的生理活性形式，是甲状腺代谢状态的真实反映，FT3、FT4比T3、T4更灵敏，更有意义。FT3、FT4测定的优点是不受其结合蛋白质浓度和结合特性变化的影响，因此不需要另外测定结合参数。
FT3含量对鉴别诊断甲状腺功能是否正常、亢进或低下有重要意义，对甲亢的诊断很敏感，是诊断T3型甲亢的特异性指标。
FT4测定是临床常规诊断的重要部分，可作为甲状腺抑制治疗的监测手段。当怀疑甲状腺功能紊乱时，FT4和TSH常常一起测定。
TSH、FT3和FT4三项联检，常用以确认甲亢或甲低，对于治疗中的患者，是常用来观察治疗效果、药物剂量调整的参考指标。
5，抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）
甲状腺球蛋白（TG）是一种潜在的自身抗原，当进入血液后可刺激机体产生TGA。TGA是甲状腺疾病中首先发现的自身抗体，具有高度种属特异性，是诊断自身免疫甲状腺疾病(AITD)常用指标。
自身免疫性甲状腺炎患者中可发现TGA浓度升高，出现频率大约是70-80%。Graves病TGA的阳性率约为60%，经治疗后滴度下降提示治疗有效，如果滴度持续较高，易发展成粘液性水肿。
甲亢病人测得TGA阳性且滴度较高，提示抗甲状腺药物治疗效果不佳，且停药后易复发。甲状腺癌与TGA呈一定的相关性，阳性率可达13%-65%，TGA值的升高是肿瘤恶化的一种标志。
甲状腺球蛋白（TG）的检测也常用于甲状腺癌接受甲状腺全切患者的术后监测指标，甲状腺全切后通常TG会低于正常值，如果在术后随访的过程中出现增高的现象，要考虑癌肿复发转移可能，需要进一步检查明确。
6，抗甲状腺过氧化物酶抗体（Anti-TPO）
Anti-TPO是由自身免疫甲状腺疾病所引起的自身抗体之一，和TGA一样已公认是甲状腺自身免疫过程中的重要标志，是最具代表性的抗体，对自身免疫性甲状腺疾病的诊断上，是不可或缺的指标，是除组织学诊断自身免疫性甲状腺疾病的特定手段之一。
桥本氏甲状腺炎、原发性甲减及甲亢等免疫性疾病患者血清Anti-TPO和/或TGA显著高于正常人，尤其桥本氏甲状腺炎更为突出，血清Anti-TPO和TGA是诊断此类疾病的“特异指标”。
其他的检测指标请咨询你的主治医生。
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