早产儿动脉导管未闭的诊断及治疗
动脉导管是胎儿时期降主动脉和肺动脉之间的正常通道，正常新生儿的动脉导管在出生后即开始发生收缩，在24～48小时内实现功能性闭合。
早产儿动脉导管未闭的诊断及治疗
动脉导管是胎儿时期降主动脉和肺动脉之间的正常通道，正常新生儿的动脉导管在出生后即开始发生收缩，在24～48小时内实现功能性闭合。但对于早产儿，常会发生不同程度的闭合延迟，甚至最终不闭合。影响动脉导管闭合的主要危险因素包括感染、低氧血症、低胎龄及低出生体重等。动脉导管的持续性分流可产生明显的血流动力学改变，导致一系列并发症，如喂养困难、慢性肺疾病、肾衰竭、脑出血、肺出血、坏死性小肠结肠炎等，严重时可危及生命。布洛芬和吲哚美辛作为治疗早产儿动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)的传统药物，在治疗效果及不良反应上较为相似，另外，许多实验已证实对乙酰氨基酚对PDA的有效性不亚于前两者，不良反应也较低。PDA传统的手术方式易合并声带麻痹、乳糜胸、肺损伤等术后并发症，通常不作为治疗的第一选择，而介入治疗因创伤小、风险低、术后并发症少等优势在近年得到了广泛开展。
一、早产儿动脉导管未闭发生的危险因素
母孕期羊水过少、宫内缺氧、脐带绕颈、双胎、宫内感染、母孕期糖尿病，母产前应用硫酸镁或糖皮质激素，胎儿的胎龄及出生体重，胎儿生后的动脉导管直径大小，胎儿娩出后的Apgar评分、血氧饱和度，生后合并感染，基因及环境因素等，均为早产儿PDA发生的相关危险因素。
1．感染 新生儿感染性疾病是导致PDA发生的独立危险因素，主要包括宫内感染及生后患感染性疾病。其机制可能为病原体被相应受体识别后激活免疫系统，产生炎性细胞因子如IL-1、IL-8等，使前列腺素酶的合成及活性增强，同时也刺激胎盘滋养细胞促肾上腺皮质激素释放激素的合成及分泌，因而促进前列腺素的合成，导致动脉导管持续开放。因此避免宫内感染及预防生后感染对于降低PDA的发生率有重要意义。
2．血氧饱和度 生后低血氧饱和度是导致PDA的独立危险因素。对于生后合并肺部疾病如呼吸窘迫综合征等的患儿，其PDA的发生率显著增高。原因可能为：一方面，低氧血症可抑制平滑肌细胞膜去极化所致的细胞外钙离子内流，同时也不利于Ras同源物(Ras homologue，Rho)及Rho激酶信号通路活化；另一方面，生后缺氧显著影响肺血管出生后的正常重构，导致肺血管阻力增高及严重肺动脉高压形成，均不利于动脉导管的闭合。因此对于早产儿而言，生后积极改善通气，及时纠正低氧血症，早期应用肺表面活性物质，均可预防PDA的发生。
3．胎龄及出生体重 对于早产儿，胎龄及出生体重越低，其生后PDA发生率越高，动脉导管的自然闭合率也越低。一项研究表明，在生后第4天，胎龄为30～37周的早产儿PDA发生率为10％，胎龄为25～29周的早产儿PDA发生率为80％，胎龄为24周的早产儿PDA发生率为90％。而在生后第7天，上述比例分别降至2％、65％和87％。对于出生体重而言，出生体重＜1500g的婴儿PDA发生率为30％，出生体重＜1000g则为80％。低出生体重易发生PDA的原因可能为出生体重越低，动脉导管管壁平滑肌发育越不成熟，导管管径大，管壁薄，且缺乏肌肉组织，再加上低出生体重儿常伴有低氧血症及前列腺素对动脉导管的松弛作用敏感性升高等因素，导致生后动脉导管持续开放。
4．母孕期用药 母孕期应用硫酸镁可能会导致胎儿患PDA可能性增大。因细胞外镁离子可抑制钙离子进入平滑肌细胞，进而抑制动脉导管平滑肌收缩，且应用硫酸镁可能会促进前列腺素的合成，这些均可促使动脉导管持续舒张。而孕期应用糖皮质激素如地塞米松等，不仅可以促进早产儿胎肺成熟，降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率，还因糖皮质激素能够增加未成熟动脉导管对氧的敏感度，减少前列腺素合成以及本身具有收缩动脉导管这些作用，降低早产几PDA的发生率。
二、诊断
1．临床表现 PDA患儿在体格检查中常可发现胸骨左缘有明显的收缩期杂音、心前区搏动增强、水冲脉、低收缩压和舒张压或低舒张压、脉压差增大，常见临床表现可包括呼吸困难、气促、体重不增、喂养困难、支气管肺发育不良、慢性肺疾病、充血性心力衰竭、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病等。值得一提的是，临床表现对于PDA的诊断具有很大局限性，仅依赖临床表现来诊断PDA是远远不够的，这些临床表现特异性较差，且出现明显的临床表现时病情往往已发展至较为严重，因此必须结合超声心动图等辅助检查，实现早期诊断。
2．超声心动图 是诊断PDA最敏感、最准确的检查方法，可证实导管的通畅性、测量导管开放的程度、评估在心动周期中导管血流的方向和速度。早产儿PDA究竟是一个需要治疗的病理性状态还是仅仅为发生在早产儿身上的一个延迟的过渡性的适应阶段至今仍存在争议。目前最普遍的观点是，当PDA发展至产生明显血流动力学改变即诊断为血流动力学改变的PDA(HsPDA)时，应予以干预和治疗。
HsPDA的心脏超声诊断标准为生后48～96小时内符合以下任意一项条件：动脉导管直径＞1.5mm；左心房内径／主动脉内径＞1.3；舒张末期主动脉反流或不仅有PDA的临床症状且合并心功能不全表现。
如果出现HsPDA后未及时进行诊治，有可能进一步发展为症状性动脉导管未闭(symptomaticpatent ductus arteriosus，sPDA)，其诊断标准为：①临床及胸片指标：呼吸状况恶化；胸骨左缘上方闻及连续性或收缩期杂音：水冲脉或心前区搏动明显；血压难以维持正常水平；胸片示肺充血或心脏扩大(心胸比＞60％)；②超声指标：舒张期动脉导管存在左向右分流；动脉导管直径大小＞1.5mm及左房内径／主动脉内径＞1.3。符合临床及胸片指标两条及以上并符合超声指标者可诊断。因此，超声心动图对于PDA病情发展的阶段有确诊意义。
此外，近年来不少研究发现一些血清生物标记物与早产儿PDA密切相关。大量实验发现，当PDA患儿超声心动图测量的导管分流量增大时，血清脑钠肽(BNP)、N端脑钠肽(NT-proBNP)浓度随之升高，而在药物或手术治疗成功后，血清中二者浓度又随之降低。且在发生PDA的患儿中，生后48小时血液中肌钙蛋白的浓度显著升高。这些研究均证实了在生后早期，上述生物标记物与PDA的超声心动图指标存在明显相关性，在预测PDA患儿是否需要医疗干预及评估疾病预后方面同样存在价值，如NT-proBNP在生后6～24小时的浓度与超声心动图分流类型存在一致性，能有效地将存在HsPDA风险的患几早期区分出来；出生后48小时的BNP、NT-proBNP或肌钙蛋白浓度能够预测2岁时疾病的死亡率、严重的脑室内出血及神经系统发育情况等，但尚需更多的研究来证实。
三、治疗
1．是否需要预防性治疗 预防性治疗是指在特定的出生体重、胎龄下，无论是否存在动脉导管开放的依据，均予以预防性药物治疗，通常选择在生后3～6小时或24小时内第一次给药。预防性吲哚美辛的治疗剂量为生后12小时内按0.1mg／kg给予1次，若之后动脉导管仍持续开放，可每24小时追加1次(最多追加2次)。
预防性治疗由于仅依据客观标准，在未能确诊HsPDA时就给予药物，因此将那些随后可自然闭合、不会进展为HsPDA的患儿也置于不必要的治疗中，增加了发生不良反应的风险，再加上目前预防性治疗的远期随访实验较少，因此，预防性治疗的必要性有待证实。
2．治疗方式 主要包括保守治疗、药物治疗、手术治疗及对症治疗。
（1）保守治疗 保守治疗通常是出生后即进行评估，可通过体格检查及超声心动图结果判断患儿是否已发展为HsPDA，对未发展至HsPDA的患儿，可再借助血清生物标记物浓度综合判断患儿发生HsPDA的风险程度，对于那些评估后预测HsPDA发生率较低或动脉导管自闭率较高的患儿，不予任何治疗而等待其自然闭合。在此期间，需定期复查超声心动图以监测动脉导管闭合情况，若出现导管持续未闭或严重血流动力学改变，则应采取干预措施促进其闭合。
随着对早产儿PDA认识的不断深入，近年来保守治疗被越来越多的人所接受。有观点认为，动脉导管延迟闭合在早产儿中或许是正常的生理现象，过多的干预反而带来更多不良后果。保守治疗比例提高的原因可能为对许多早产儿而言，动脉导管自然闭合的时间比理论上(生后72小时内)更长。有研究发现34％的出生体重＜1000g的早产儿在生后8天才发生动脉导管自然闭合；出生体重＜1000g的早产儿，动脉导管自然闭合的平均时间为生后57天。有观点认为，动脉导管延迟闭合在早产儿中或许是正常的生理现象，过多的干预反而带来更多不良后果。
另一方面，大量实验证实，采取积极的药物或手术治疗并不能降低疾病死亡率，对远期预后也不能产生明确影响。
保守治疗带来的弊端之一是由于延迟治疗导致药物治疗的有效率下降，尤其对于低出生体重或胎龄较小的患儿。保守治疗确实可以避免不必要的临床于预带来的不良后果，但只有在一套完善的初期划分标准、中期干预标准以及全程严密的定期随访监测下方可实施，否则，延误治疗可能对患儿造成更大的伤害。
（2）药物治疗 常用的治疗药物包括布洛芬、吲哚美辛和对乙酰氨基酚。
布洛芬和吲哚美辛均为非甾体类抗炎药、非选择性环氧化酶抑制剂，均为治疗PDA的传统一线药物，由于二者的作用机制均为抑制环氧化酶和前列腺素合成，故不良反应也有共同之处，主要包括外周血管收缩、胃肠穿孔、坏死性小肠结肠炎、肾功能损伤、血小板聚集功能障碍、高胆红素血症等。在给药方式方面，布洛芬常按照10、5、5mg／kg分3次给药，每次给药间隔24小时，口服用药的效果优于静脉用药。也有实验证实，加倍剂量给药(即按照20、10、10mg／kg)而给药间隔不变可以获得更高的动脉导管关闭率，且并末提高不良反应的发生率。
吲哚美辛常按照0.2mg／kg，1天1次，连用3天来给药，首选静脉给药以降低胃肠道不良反应。
大量实验证实，布洛芬和吲哚美辛在治疗早产儿PDA方面的有效性相似，均为75％～93％，但布洛芬发生不良反应的概率，尤其在肾脏、脑血管及胃肠道系统发生不良反应的可能性较吲哚美辛更低。有实验发现，对于第一轮药物治疗失败的患儿，尤其是极低出生体重甚至伴严重心衰症状的早产儿，重复应用布洛芬继续第二轮治疗仍可提高动脉导管的关闭率，且相对药物治疗失败后选择外科手术治疗对患儿的远期预后更加有益，而吲哚美辛在首次治疗失败后，重复治疗很少有效。这或许为首次药物治疗失败患儿的后续治疗方案提供了新的选择。
对乙酰氨基酚是解热镇痛类非处方抗炎药，其作用机制主要是通过抑制过氧化物酶而抑制前列腺素的合成，通常按首次20mg／kg，随后7.5mg／kg，每6小时1次，连续4天给药治疗。越来越多的研究发现对乙酰氨基酚对于早产儿PDA治疗的成功率不亚于布洛芬或吲哚美辛，甚至胃肠道出血及黄疸等不良反应的发生率更低。有报道即使是生后2周以上应用对乙酰氨基酚对动脉导管的关闭仍然有效。这些优势使对乙酰氨基酚不仅为环氧化酶抑制剂治疗失败或存在禁忌证的患儿提供了除手术治疗以外的新的治疗选择，更有望替代后者成为治疗早产儿PDA的一线药物。
（3）手术治疗 PDA手术治疗的主要方式有外科手术和介入封堵治疗。
传统的外科手术分为动脉导管结扎术和动脉导管切断缝合术。对于确诊PDA的患儿，若无手术禁忌证，均可行手术治疗。动脉导管切断缝合术适用于年长儿童，其导管粗而短，分流量大或合并导管感染，而动脉导管结扎术更适用于年幼儿童，因其导管较细长，壁柔软，且弹性大，多数未发生细菌等感染。近年来发现患儿术后易合并声带麻痹、乳糜胸、脊柱侧弯等并发症，且行结扎手术的患儿，术后神经系统损伤、慢性肺疾病、早产儿视网膜病变的发生率也明显增高，严重者甚至可能发生急性且致命的血流动力学改变。因此目前的共识是，只有当药物治疗失败或存在药物禁忌证时才考虑外科手术，而不将手术作为治疗PDA的第一选择。结扎手术的指征为：两个疗程的药物治疗失败(布洛芬或吲哚美辛)；使用血管活性药物的情况下平均动脉血压低于胎龄(周)、血流动力学不稳定、有心衰症状(左心扩大、无尿或少尿、肺血增多、水肿、心脏收缩期持续机械样杂音)；超声心动图检查提示左房．主动脉根部比值＞1.5，左肺动脉平均流速＞0.6m／s，动脉导管直径＞3mm，由左向右分流等。有研究建议对于符合手术治疗指征的患儿，尽早进行外科手术，以降低手术的失败率，并提高治疗效果。
介入治疗以其创伤小、安全性高、术后并发症少等优势在医学各领域广泛应用。因此，通过经心导管介入的方法封堵未闭的动脉导管成为除传统结扎术外的另一选择。目前主要使用Amplatzer蘑菇伞或弹簧圈进行封堵。封堵术的适应证为：患儿年龄＞6个月；体重＞4kg，具有临床症状和心脏超负荷表现，不合并需外科手术的其他心脏畸形；PDA外科手术后残余分流。封堵术的主要优势为创伤小，无手术瘢痕，麻醉风险小，不需体外循环及输血，术后恢复快，主要并发症包括封堵装置脱落及异位栓塞、机械性溶血、血管并发症、心律失常等。
（4）对症治疗 主要包括：①合理喂养：根据患儿临床表现及超声心动图表现，评估是否可坚持胃肠道喂养，避免诱发坏死性小肠结肠炎及肠穿孔等并发症：②对于生后伴有低氧血症的患儿，注意维持血氧浓度，生后合并感染者，积极抗感染治疗；③限制液体入量：限制每日液体入量可减少循环血量及肺循环负荷，从而提高呼吸功能，但限制液体入量的同时，也要保证生理需要，长期以来推荐减少液体摄入总量至少20ml／(kg·d)。目前尚无足够证据证实使用利尿剂可以改善HsPDA或由PDA引起的充血性心力衰竭，且利尿剂还有导致患儿脱水、电解质紊乱、肾脏受损等的风险，因此，不推荐使用利尿剂。
四、小结
随着围产期医学水平的提高，早产儿的存活率逐渐增高。由于早产儿动脉导管管壁平滑肌发育不成熟，且常伴有发生PDA的相关危险因素如低出生体重、低胎龄、生后缺氧等，因此早产儿PDA的发生率较足月儿显著增高。在足月儿中，PDA的发生率仅万分之五，而出生体重＜12009的早产儿PDA发生率为80％，出生体重在1000g以下的早产儿约半数生后即合并sPDA。
几十年来，关于早产儿PDA是否需要治疗、何时治疗以及如何治疗的问题始终争论不休。一方面，持续的PDA会产生血流动力学改变，导致一系列严重并发症，另一方面，不论是药物治疗还是手术治疗都可能带来严重的不良后果，且近年来的许多研究均未能证实药物或手术治疗能够提高远期预后。
不可否认的是，目前在早产儿PDA的治疗方面发生了许多改变，保守治疗的比例逐渐增高，使更多不必要接受治疗的患儿避免了过度治疗所带来的伤害；新型药物对乙酰氨基酚以其更广泛的适应证、更好的治疗效果及更少的不良反应，有望代替传统药物成为新的选择；在手术治疗方面，介入手术也因风险小、并发症少等优势兴起，逐渐替代传统手术的治疗。
当然仍有一些问题有待解决。如对于早产儿PDA，人为干预的标准该如何设定，即早产儿PDA的治疗是以生后时间还是以症状为主要标准。若对于多数早产儿而言，动脉导管的延迟闭合仅仅为生理性的过渡阶段，则是否应该将采取干预的时间点延长(而不是生后72小时)，但若仅以时间为干预标准，则可能将一些不必治疗的患儿置于治疗带来的风险中，同时又可能延误另一些患几的治疗。而若仅以HsPDA为标准，可能会因为辅助检查的误差及定期监测存在时间间隔等客观因素，延误一部分患儿的初始治疗时间，甚至开始治疗时已经发展为sPDA，再加上动脉导管的闭合时间还受胎龄、出生体重、是否存在合并症等因素影响，因此，需要一套完善的诊治标准来协助不同情况的患儿实现个体化、针对性的治疗，才能使每例患儿真正受益。
此外，在迄今为止的临床实验中，不论是选择保守治疗、药物治疗还是手术治疗，对治疗效果及并发症的观察多局限在短期，长期观察及随访实验较少，希望能有更多实验对患儿进行远期观察和随访，这对更加客观地评估不同治疗方式带来的利弊更为有益。
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