二甲双胍的昨天、今天、明天
二甲双胍的昨天、今天、明天
50年风雨终成基石
作为最早一批服役于口服降糖药部队的药物，二甲双胍（1957年）和第一代磺脲类药物（1956年）都是在上世纪50年代正式登上临床舞台。第一代磺脲类药物因为不良反应问题很快便退出舞台，代之以第二代磺脲类药物。二甲双胍也曾遭受过质疑，这其实主要是因为另一个双胍类药物苯乙双胍的牵连，后者因为增加心血管死亡和乳酸酸中毒风险高等原因，在1978年从美国退市，此后在各国临床上都已极少使用，但在一些非法药物中仍有添加。不过，经过长期的研究，人们发现，二甲双胍不仅安全性高，而且具有明确的治疗获益，这其中就包括了英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病预防计划（DPP）等著名研究。终于，在二甲双胍应用于临床将近50年之后，各大组织相继将其列为2型糖尿病药物治疗的基石，如国际糖尿病联盟（IDF）2005年版指南、美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）2006年版共识。《中国2型糖尿病防治指南》在2007年版中尚区分患者体重；但到了2010年版指南，也开始不分胖瘦，指出，2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中；此后的2013年版和2017年版指南始终将二甲双胍作为2型糖尿病药物治疗的基石，即如无禁忌证，二甲双胍不仅应作为首选，还应贯穿始终。
12载研究持续惊喜
应该说，在降糖药物里，没有哪个药能像二甲双胍一样，令人们的研究兴趣这么大，持续这么久，惊喜这么多。自从二甲双胍被各国列为2型糖尿病基础用药后，针对二甲双胍的基础和临床研究在随后的12年里自然越来越多，这些研究除了进一步夯实了二甲双胍的控糖能力和百搭特点（即可以和各种降糖药物联用），也证实了我们最关注的心血管获益，《二甲双胍临床应用专家共识（2016年版）》在综合了包括来自中国在内的多项大型研究结果后，认为二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护 作用。就连原本被视为二甲双胍使用禁忌的心力衰竭问题，在经过多项研究评估后，ADA2016年版指南指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的充血性心力衰竭患者，欧洲版二甲双胍说明书中也已删除慢性心力衰竭的禁忌证。更令人惊喜的是，近年来的研究不断发现二甲双胍新的降糖外益处，如改善血脂、治疗非酒精性脂肪性肝病和多囊卵巢综合征、抗肿瘤、预防黄斑变性等。此外，近年来除了出现了多种二甲双胍与其他口服降糖药的复方制剂，还出现了可以减少二甲双胍胃肠道反应的肠溶胶囊（如，君力达）等新剂型。
相信在未来，二甲双胍还会带给我们更多惊喜！
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二甲双胍天天用 这 8 个问题不可不知
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，应用于临床已有 60 多年的历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
关于二甲双胍的使用，下面这 8 个问题是高频被问及的。
伤肝肾吗？
无肝毒性，肾功不全中使用已放宽。
（1）不少人担心二甲双胍伤肝肾，不敢服用，耽误了治疗。
二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过３倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。
（2）二甲双胍本身不会对肾功能有影响，有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。对于肾功能不好的患者，通过估算肾小球滤过率 (eGFR) 水平调整二甲双胍用药。
建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全 2 型糖尿病患者的限制。
eGFR ≥ 60 ml/(min•1.73m2) 可安全使用；eGFR 在 45-60 ml/（min•1.73m2）之间谨慎使用；eGFR<45 ml/(min•1.73m2) 停用。
ADA 糖尿病指南指出，二甲双胍用于 eGFR 在 30～45 ml/(min•1.733m2) 的患者依然安全，但应减少药物剂量，并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。
对维生素 B12 吸收有影响吗？
长期使用应适当补充 VB12，不建议常规监测 VB12。
有研究显示，长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素 B12。不建议服用二甲双胍者常规监测维生素 B12 的水平。
＞65 岁老年人能使用吗？
指南未限制二甲双胍使用年龄，建议做好定期肾功监测。
国内外糖尿病相关指南并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。但不推荐使用最大剂量。
老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果，且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处。
80 岁以上患者 ［ｅGFR<30 mL/(min·1.73m2) 除外］ 如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍然可取得良好效果。因此，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要定期监测肾功能。
能用于儿童、青少年糖尿病患者吗？
不推荐 10 岁以下患儿使用。
二甲双胍可用于 10 岁及以上的 T2DM 的儿童或青少年，且最高剂量不超过 2000 ｍg/d，不推荐用于 10 岁以下的患儿。
妊娠糖尿病能用吗？
中国指南暂未推荐。
虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于妊娠糖尿病患者，但基于目前国内证据缺乏，暂不推荐。
造影或全麻术前要停吗？
肾功正常造影前不必停，造影后停 48~72 h，肾功异常需前停 48h、后停 48~72 h。
(1) 肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用 48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药。
(2) 而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前 48 h 应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药 48～72 h，复查肾功能结果正常后可继续用药。
剂型都有啥？
片剂、肠溶、缓释/胶囊各有所长。
目前，国内外主要有单一成分的二甲双胍普通片、二甲双胍缓释片或胶囊、二甲双胍肠溶片或胶囊。
(1) 普通片剂在胃内的溶出速度较快，胃肠道不良反应较多。一般一天给药 2～3 次，最好餐时或餐后服用，减少胃肠道不适。
(2) 肠溶片优点是较普通片上消化道的刺激作用小，不仅可以减少胃肠道，尤其是上消化道的不良反应，还可减少上消化道对药物的损耗和酶解，增加其生物利用度。与普通片一样，二甲双胍肠溶片的给药方法也为每日 3 次，不同的是肠溶片可在餐前 0.5 h 给药。
(3) 缓释片/胶囊释放速度慢，可减少给药后的胃肠道反应。晚餐时或餐后立即服用，一天一次给药，提高患者的用药依从性，特别适合上班族和记忆力减退的老年患者。
多大剂量疗效好？
最佳有效剂量 2000 mg/d。
二甲双胍起效的最小推荐剂量为 500 ｍg/d，最佳有效剂量为 2000 ｍg/d。缓释剂型推荐最大用量为 2000 ｍg/d，普通片推荐成人可用的最大剂量为 2550 ｍg/d。
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