《Nature》：实锤了！二甲双胍真的能逆转衰老……
原本只想用二甲双胍治疗下胸腺，没想到逆转了年龄？！二甲双胍凭实力“封神”了...
记得小时候看《天龙八部》，就被“天山童姥”的神功折服，她利用神功居然可以返老还童！这波操作简直让人太羡慕。
千百年来，其实人类一直在追求返老还童，甚至青春永驻，但终究不过是一场梦！
诶？等下……最近这个梦想可能有实现的苗头了！
9月5日，《nature》官网头版头条刊发一篇新闻，给了“人类返老还童”一个希望：加州大学洛杉矶分校(UCLA)给9人做了一项实验，在1年的实验期结束后，竟发现9人的生物年龄平均逆转了2.5岁。
由于太过重磅，这个研究已经在《Nature》的头版头条挂了3天了……
原文标题：身体生物年龄可以逆转的第一条线索出现了。虽然这个研究是一项小型临床研究，但首次证实了生物学年龄是可以逆转的，就算平均逆转2.5岁也是一次重大突破。
这个实验由位于洛杉矶的 interveal Immune 公司首席科学官、联合创始人、免疫学家 Gregory Fahy 领导，并于 2015 年 5 月获得美国食品药品监督管理局的批准。
Gregory Fahy
Gregory Fahy做这个实验主要是为了测试生长激素能否安全地用于人体，恢复胸腺中的组织。说白了就是单纯只想搞搞胸腺，想让我们的胸腺恢复“第二春”。
实验人员通过Thymus Regeneration,Immunorestoration and Insulin Mitigation (TRIIM) 试验测试了 9 名 51 至 65 岁的白人男性。在一年的时间里，这9名健康的志愿者服用了三种常用药物——生长激素和两种糖尿病药物的混合物。
因为早在1986年， Gregory Fahy 读到了一项研究，把分泌生长激素的细胞移植到大鼠体内，发现能够使大鼠的免疫系统恢复活力。十年后，46岁的 Gregory Fahy 拿自己亲自“开刀”，他用生长激素和脱氢表雄酮（DHEA）在自己身上治疗了一个月，发现自己的胸腺再生。
腺体位于胸、部肺和胸骨之间，对免疫功能至关重要。因为白细胞在骨髓中产生后，要在胸腺内成熟，在那里成为“有杀伤力”的 T 细胞，帮助身体抵抗感染和癌症。但青春期后腺体开始萎缩，越来越多地被脂肪堵塞。
由于激素也能促进糖尿病的发生，因此这项试验在鸡尾酒疗法中加入了两种广泛使用的抗糖尿病药物——脱氢表雄酮 (DHEA) 和二甲双胍。
不负所望，在 TRIIM 试验中，研究人员在治疗期间采集了参与者的血液样本，结果表明，每个参与者的血细胞计数都恢复了活力。
研究人员还在研究开始和结束时使用磁共振成像 (MRI) 确定胸腺的组成。他们发现，在 7 名参与者中，堆积的脂肪已经被再生的胸腺组织所替代。
白线表示胸腺边界，变暗对应于非脂肪组织代替脂肪
所以这个实验具有非常重要的意义，因为肺炎和其他传染病是 70 岁以上老年人死亡的主要原因。如果能够让已经萎缩的胸腺再生，也就是免疫力重建，那可以避免更多的死亡。
考虑这些药物对参与者表观遗传时钟的影响，其实是事后的想法。当Gregory Fahy找到表观遗传时钟研究专家Horvath进行数据分析时，临床研究已经结束了。
研究专家Horvath用四个不同的表观遗传时钟（表观遗传时钟依赖于人体的表观基因组，其中包括化学修饰，如标记 DNA 的甲基基团）来评估每个病人的生物年龄，他发现在所有的测试中，每个试验参与者都有明显的逆转——他们的生物学年龄平均减少了2.5年。
研究人群的表观遗传老化特征
注意：EA =表观遗传年龄；A =实际年龄； 0 =零个月（试验开始）；9,12,18 =试验开始后9,12和18个月；所有结果均以年或年为单位给出。
生物学年龄是从医学、生物学的角度来衡量的年龄，它反应人的成长、成熟或衰老的程度，是一个人身体状况的年龄表现。一般来说，生理年龄随实际年龄的增长而增长，但是由于受到各种影响，生理年龄可能远小于也可能远大于实际年龄。
更加令人兴奋的是，这些患者不仅在服药期间生物年龄开始逆转，身体开始变年轻，甚至在停药之后，这种年轻化的情形还持续存在！
研究专家Horvath说道：“这些结论告诉我，这3种药物治疗的生物效应是强大的”。此外，他说6名参与者在停止试验 6 个月后，提供了最后的血液样本，这种效果持续存在。
这次实验，对比Gregory Fahy 拿自己亲自“开刀”那次，多加入了二甲双胍。
二甲双胍一直是糖尿病治疗的一线药物。近年来它跨界很凶，被发现了有一大堆新奇的功能……
2016年，发表在《cell metabolism》的一篇研究还证实它可以延缓生物的衰老，降低人类衰老相关疾病的发病率，如神经退行性疾病和癌症。
二甲双胍，从糖尿病到抗衰老
二甲双胍和抗衰老的新闻之前也出过好几次，但是这次是真的有了临床数据，虽然这些发现还是初步研究，而且试验规模很小，也算是一次重大的突破。
研究人员也准备开始测试二甲双胍预防常见年龄相关疾病（如癌症和心脏病）的具体潜力。
关于样本量小这点，也确实有德国亚晨大学的细胞生物学家沃尔夫冈瓦格纳专家提出观点：“这可能是一种效应，但结果并不牢靠，因为研究规模非常小，也没有设立相应的对照组。”
而英国Herriot-Watt大学的癌症免疫学家 Sam Palmer 却很兴奋，他认为人血液中免疫细胞的复苏令人兴奋。这不仅对传染病有巨大作用，而且对癌症和老龄化也有很大帮助。
不管如何，intervente Immune 正打算进行进一步的大样本量研究。Gregory Fahy 说，鸡尾酒疗法中的三种药物可能通过独特的机制分别对生物老化产生影响，接下里研究中，他们将纳入不同年龄组别和种族的人以及女性加入研究。
看到这里，我只想说一句，二甲双胍真的是凭实力“封神”的……
参考链接：
1、https://doi.org/10.1111/acel.13028
2、https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w
3、Barzilai，N.，Crandall，JP，Kritchevsky，SB，＆Espeland，MA（2016）。 二甲双胍作为研究衰老的工具。细胞代谢， 23， 1060 - 1065
4、Haar，JL，Taubenberger，JK，Doane，L。，＆Kenyon，N。（1989）。 在给予皮下胸腺上皮细胞移植物的老年小鼠中增强的体外骨髓细胞迁移和T淋巴细胞应答。老龄化和发展机制， 47， 207 - 219
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二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。因为2型糖尿病患者可并发高血压、冠心病、肾脏病、视网膜病变、糖尿病足等多种疾病，常需要合并应用多种药物，因此应格外关注二甲双胍的有临床意义的药物相互作用。
多药及毒性化合物外排转运蛋白1（MATE1）
多药及毒性化合物外排转运蛋白2K（MATE2K）
有机阳离子转运蛋白2（OCT2）
二甲双胍天天用 临床注意 5 细节
1. 注意小剂量开始、逐渐加量
从小剂量开始，逐渐增加剂量是减少胃肠道初期不良反应的有效方法。
二甲双胍起效的最小推荐剂量为 500 mg/d，成人可用的最大剂量为 2550 mg/d，最佳有效剂量为 2000 mg/d。
二甲双胍使用时的剂量调整原则为：「小剂量起始，逐渐加量」。开始时服用 500 mg/d 或＜1000 mg/d，1-2 周后加量至最大有效剂量 2000 mg/d 或最大耐受剂量。
2. 注意剂型选择和服药方法
目前在我国市场上，二甲双胍的常用剂型有二甲双胍普通片 (或胶囊)、肠溶片 (或胶囊) 和缓释片 (或胶囊)。
（1）普通片剂 (或胶囊)
一般一天给药 2～3 次，最好餐时或餐后服用，减少胃肠道不适。如果采取此种服法，仍出现胃肠道反应，可考虑更换成二甲双胍肠溶或缓释片 (或胶囊)。
（2）肠溶片/胶囊
建议饭前 0.5 h 服用，增加其生物利用度的同时较好地覆盖了餐后血糖高峰期，从而达到有效的降糖作用。与普通片一样，二甲双胍肠溶片/胶囊的给药方法也为每日 3 次。
（3）缓释片/胶囊
一天一次给药即可达到缓慢释放、平稳降糖的效果，最好在餐时服用缓释剂型，个别患者血糖控制不佳，也可早晚餐时分两次服用。
这种剂型的药物每天仅需服用一次或两次，提高了患者的用药依从性，特别适合上班族和记忆力减退的老年患者。
特别提醒：缓释片如果掰开或嚼碎服用，就破坏了包裹药物的凝胶，缓释片就变成无缓释作用的普通片，因而每日 1 次的用量，无法控制全天血糖。所以应当整片吞服，不得掰开或嚼碎服用。
3. 注意特殊人群用药需调整剂量
虽然二甲双胍的降糖效果与剂量呈正相关，但也不是随便就可以增加剂量的，在用药过程中需要根据不同的情况和不同的人群调整用药剂量，并在调整过程注意监测血糖。
（1）二甲双胍可用于 10 岁及以上儿童，65 岁以上老年糖尿病患者不推荐使用最大剂量。
（2）二甲双胍在患者血清转氨酶超过 3 倍正常上限时应避免使用，血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。
（3）对于肾功能不好的患者，通过估算肾小球滤过率 (eGFR) 水平调整二甲双胍用药。
eGFR ≥ 60 ml/(min•1.73m2) 可安全使用；eGFR 在 45-60 ml/（min•1.73m2）之间谨慎使用；eGFR<45 ml/(min•1.73m2) 停用。
但 ADA 糖尿病指南指出，二甲双胍用于 eGFR 在 30～45 ml/(min•1.733m2) 的患者依然安全，但应减少药物剂量，并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。
（4）与以前主张不同的是，肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应停用 48～72 h，复查肾功能正常后可继续用药。
而对于肾功能异常的患者，使用造影剂前 48 h 应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药 48～72 h，复查肾功能结果正常后可继续用药。
4. 注意选择正确的联合用药方式
糖尿病治疗，联合用药很重要，需要根据每个患者的具体情况选择合适的联合用药方式，以下方法可供我们临床选择：
（1）二甲双胍与磺脲类降糖药联合：
两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对 T2DM 病理生理缺陷的特点，是临床最常用的联合方式，注意发生低血糖的风险可能会提高。
（2）二甲双胍与α－糖苷酶抑制剂联合
可兼顾空腹血糖和餐后血糖。但两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。
（3）二甲双胍与噻唑烷二酮类联合
能更好地降低 HbA1c ，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，但要注意噻唑烷二酮类药物的不良反应。
（4）二甲双胍联用格列奈类药物
格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用，且发生低血糖的风险较低。
（5）二甲双胍与胰岛素联合
是目前最受推崇的联合用药方式之一，胰岛素可补充机体内源性胰岛素分泌不足，二甲双胍则可改善胰岛素抵抗，还可进一步降低血脂，机制互补使降糖效能提高，胰岛素剂量下降，而降糖疗效更佳，体重增加更少，从而减少相应风险：低血糖风险更小，大血管事件相对风险降低。
对于正在接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者（10 岁以下儿童除外），也可予二甲双胍治疗，前提也是没有禁忌证，尤其注意除外 1 型糖尿病患者易发的糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗状态。
5. 注意长期口服二甲双胍对血液系统的影响
长期应用二甲双胍可影响维生素 B12 的吸收，造成维生素 B12 的缺乏，引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。应注意定期做相关血液检查，并且可以口服钙剂、维生素 B12 片，避免此类不良反应的发生。
一旦发生巨幼红细胞贫血，应立即停服二甲双胍，予以维生素 B12 注射液进行治疗，改善贫血的症状。
参考资料：
[1] 刘涛, 房玉杰, 姬秋和. 胰岛素联合二甲双胍对 2 型糖尿病的治疗获益 [J]. 药品评价,2015,(01):19-21+35.
[2]《二甲双胍临床应用专家共识（2016 年版）》，中华糖尿病杂志，2016，24（10）：871-884.
[3] 张俊清. 正确认识二甲双胍的禁忌症 [J]. 中国新药杂志,2011,20(21):2116-2118.
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