Science特别关注肠-脑轴，"精神益生菌"等为患者带来新希望

这是《肠道产业》第 263 篇文章

编者按：

近年来，脑-肠轴成为微生物领域的一个研究热点。越来越多的研究支持了肠道菌群与精神疾病（如自闭症、抑郁症）之间存在关联。而随着研究的不断深入，许多研究者认为精神益生菌（psychobiotics）以及其它微生物疗法或许会成为治疗精神疾病的新兴疗法。

近期 Science 杂志发表了一篇关于微生物组学给精神疾病带来新希望的新闻报道。之前我们已经在《热心肠日报》中做过简要解读，今天我们特别对该文进行了全文编译。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

肠道菌群与精神疾病

Katya Gavrish 是一位认真专注的微生物学家，曾在俄罗斯接受过培训，还很热爱古典音乐。

现在，她正在从一个看起来不可能的地方寻找新的大脑药物：人体粪便样本。她站在小型初创公司 Holobiome 实验室的大型厌氧箱前，通过橡胶手套进入正面是玻璃的厌氧箱，然后开始稀释厌氧箱中的样品——这是分离和培养细菌的第一步。

Gavrish 和她的同事们期望能够利用细菌开发出针对抑郁和其他精神疾病的新治疗方法。

流行病学和动物实验研究提供了越来越多关于肠道菌群与自闭症、焦虑症和阿兹海默症等精神疾病相关的证据，而这些证据正是 Holobiome 公司创建的基础。尽管 Holobiome 公司五年前才刚刚成立，而且只有 8 个人，但是该公司已经建立了世界上最大的人类肠道微生物库之一。

该公司的首席执行官 Phil Standwitz 表示目前还无法准确说明新疗法将会采取何种形式，但是新疗法针对的目标疾病包括抑郁症、失眠、便秘和肠易激综合征中的典型症状腹痛（可能有神经学方面的原因）。

Strandwitz 拥有微生物学博士学位，是一个谦和的中西部人士，他不喜欢空谈，但也不缺乏野心：他预计第一个人类试验会在一年内开始。

原因很简单：神经精神疾病的药物开发已经滞后了几十年，而且很多现有的药物不是对所有患者都有效，并且会引起一些不良副作用。而越来越多的研究人员看到了微生物疗法或“精神益生菌”的良好前景。

精神益生菌（psychobiotics），是由来自科克大学的神经药理学家 John Cryan 和精神病医生 Ted Dinad 共同创造出来的词汇。

马萨诸塞州立大学洛厄尔分校的流行病学专家 Natalia Palacios 说：“这确实是一个年轻且令人振奋的领域，有着巨大的潜力。” 他正在探究肠道微生物与帕金森病之间的联系。

有一些研究者倾向于慢慢地探索，专注于加强对背后生物学机制的理解。但是，Holobiome 和其他几个公司迫切地想要在这个新兴的、数十亿美元的市场上分一杯羹，因为微生物行业已经涌现出许多针对肠道紊乱、过敏和肥胖等疾病的微生物疗法。

尽管关于精神微生物疗法还存在许多未解决的问题，比如该疗法到底是如何起作用的，同时还存在进展过快造成的潜在风险，但是这些公司仍在向前推进。

加州大学圣地亚哥分校的微生物学家 Rob Knight 说：“这是一种淘金热心态。”

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图.肠道菌群影响神经元和大脑的机制

肠道菌群与大脑的对话机制

过去二十年间，我们意识到我们体内的微生物数量超过了我们自身细胞，这一认知彻底颠覆了我们对自身的认知。肠道微生物总重约 2 千克，比 1.4 千克的大脑还重，它们对我们的机体产生多种多样的影响。

成千上万种的微生物（不只是细菌，还有病毒、真菌和古生菌）居住在肠道中。这些微生物含有多达 2000 万个基因，它们所携带的基因的威力是我们自身所拥有的 2 万个基因所无法比拟的。肠道细菌能够以机体无法实现的方式生产和利用营养素或其他分子物质——而这正是新疗法的来源。

大脑是最新的前沿领域，但是它与肠道有着深远的联系。例如，古希腊人相信，消化道产生过多黑胆汁时，人会发生精神紊乱。而且远早于人们发现微生物之前，一些哲学家和内科医生就提出大脑和肠道共同塑造了人类的行为。

“有可能我们的大脑和肠道是在持续对话的。”Cryan 说。过去十年，他一直在推动解码脑-肠轴的研究。

流行病学的研究人员已经发现了肠道和脑部疾病之间的有趣联系。例如，许多患有肠易激综合征的人同时也患有抑郁，有自闭症的人容易出现消化问题，帕金森病的患者更容易出现便秘。

研究者们还观察到服用抗菌素的人更容易出现抑郁症，而服用抗病毒或抗真菌等不伤害肠道菌群的药物则不会出现这一情况。

去年，鲁汶大学的微生物学家 Jeroen Raes 和他的同事们进行了一项肠道菌群与精神健康关系的研究。他们分析了两组人——一组比利时人，一组荷兰人，每组人都纳入超过 1000 个志愿者。他们发现患有抑郁症的人群均缺乏两种细菌，这一结果于 2019 年 2 月发表于 Nature Microbiolgy 杂志。

关于该研究《热心肠日报》做过相关报道：

Nature子刊：肠道菌群如何影响心理健康？

Nature Microbiology——[14.3]

① 纳入1054名参与者，分析肠道菌群与抑郁以及生活质量的关系，得到的结果在另外1070名参与者中进行验证，证明肠道菌群与心理健康具有重要联系；② 产丁酸的粪杆菌属和粪球菌属，始终与较高的生活质量相关；③ 在排除抗抑郁药物的影响后，小杆菌属和粪球菌属在抑郁人群中呈现减少的趋势；④ 肠道细菌合成多巴胺代谢物——3,4-二羟苯酰乙酸的能力，与良好的心理健康状态呈正相关；⑤ 肠道细菌产生的γ-氨基丁酸，可能与抑郁状态有关。

The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression
2019-02-04, doi: 10.1038/s41564-018-0337-x

【主编评语】肠道菌群在肠脑轴中具有重要作用。近期发表在Nature Microbiology的一项人群队列研究显示，粪杆菌属、粪球菌属和小杆菌属等肠道细菌以及肠道菌群的丁酸代谢、多巴胺代谢等过程可能与心理健康相关，从人群层面一定程度上揭示了肠道菌群与心理健康的关联性，值得参考。（@周旸）

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研究人员已经发现了许多肠道微生物影响大脑的可能机制。

一些细菌可能会分泌信号分子，这些物质会从血液传输到大脑。

另一些细菌可能刺激了从大脑底部一直延伸到腹部器官的迷走神经。具体地，细菌可能会通过最近发现的位于肠道内壁的“neuropod”细胞向迷走神经传递信号。每个 neuropod 细胞都有长长的“足”，会延伸出去与附近的神经细胞，包括迷走神经，形成突触状联结。通过这一机制，机体能够感知肠道的生化环境，包括微生物化合物。

关于该研究《热心肠日报》做过相关解读：

Science：肠内分泌细胞与迷走神经形成突触，直接向大脑汇报

Science——[41.037]

① 小鼠的部分肠内分泌细胞表达突触相关黏附蛋白，可与迷走神经节神经元形成突触，该神经上皮回路仅通过一个突触，将小肠/结肠的肠腔与脑干相连；② 肠内分泌细胞合成谷氨酸作为神经递质，可将感应到的糖信号以毫秒级速度传递至迷走神经元，而这些细胞释放的激素胆囊收缩素作用于迷走神经的速度则慢得多；③ 将这些形成突触的肠内分泌细胞命名为neuropod细胞，这些细胞通过突触信号，可将食物/营养等信息迅速告知大脑。

A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction
2018-09-21, doi: 10.1126/science.aat5236

【主编评语】一直以来人们以为，肠内分泌细胞对肠道内的情况的感知，是通过释放激素来“告知”大脑的。但Science本周发表的来自杜克大学的研究表明，肠内分泌细胞可以直接与迷走神经形成突触，并以谷氨酸为神经递质，将肠腔内的营养等信息，快速传递给大脑。该研究不仅填补了肠-脑神经回路的空白，也为通过调节肠内信号来影响大脑功能和行为的干预手段提供了新思路。（@mildbreeze）

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间接的联系同样有可能存在。研究者们越来越认为，炎症反应是抑郁症和自闭症的一个关键因素。肠道菌群是正常免疫系统发育和维持的关键，有研究表明，如果微生物失调可能会破坏平衡并促进炎症反应。

此外，微生物可能也会影响肠内分泌细胞，这些细胞位于肠道内壁，可以释放激素和其他多肽。其中一些肠道细胞可以帮助调节消化并控制胰岛素产生，同时也会释放神经递质 5-羟色胺，这种物质能够从肠道逸出并运输到机体各处。

尽管机理尚不清楚，但是 Cryan 等人进行的动物实验证实了肠道微生物确实会影响大脑。他们发现将帕金森病、精神分裂症、自闭症和抑郁症患者的粪便移植到大鼠和小鼠体内后，这些动物往往也出现相应的疾病症状。相反地，如果给这些动物移植健康人的粪便，有时会减轻这些症状。

研究还发现幼年小鼠体内某些特定微生物的存在或缺失，会影响他们成年后面对压力时的反应；另一些老鼠试验则表现出微生物在神经系统发育过程中的作用。

Cryan、Dinan 和他们的同事 Gerard Clarke 认为，在他们的实验中，一些肠道细菌产生的色氨酸可能是这种因果关系的联结。

微生物和机体自身的细胞都能够把色氨酸转化成 5-羟色胺，这是一种与抑郁症和其他精神疾病相关的神经递质。细胞也可以把色氨酸转化为另一种名为犬尿氨酸（kynurenine）的物质，这种物质会进一步反应生成具有神经元毒性的物质。

Cryan 说，微生物组的变化可能会将这些物质的生产过程转向损害精神健康的方向。比如，研究显示，患有抑郁症的人更容易将色氨酸转化为犬尿氨酸而非 5-羟色胺。

Cryan 的团队已经收集了大量的文献和综述，来帮助确定微生物对一些心理和神经疾病的影响。但是，从这些联系中找出有效的解决办法很难，Clark说：“知道宿主的某些生理学受肠道微生物影响是一回事，将这种影响按我们的意愿调整又是另一回事了。”

Clarke 的团队和许多公司进行了合作，也已经在健康志愿者中测试了一些对压力管理有潜在作用的精神益生菌。但是他也认识到要应用于治疗，还有很长的路要走。他说：“更好、更精确地理解这些机制是如何起作用的非常重要。”

Holobiome 公司与GABA

Holobiome 公司并没有 Cryan 等人的耐心。2015 年创立公司时，Strandwitz 还是美国东北大学 Kim Lewis 微生物实验室的一名研究生。

Lewis 因从土壤中发现新的抗生素并商业化而知名，Lewis 回忆说：“他很有礼貌地告诉我，只要我在他毕业的时候就帮助他创立一家公司，他就加入实验室。”Lewis 同意了，但是他认为 Strandwitz 想要拥有自己的公司需要十年甚至更久。事实证明 Lewis 错了：只用了 4 年。

在东北大学，Strandwitz 从 Gavrish 那里学到了“培养的艺术”，Gavrish 专门从事微生物种分离和鉴定，他曾经与 Lewis 共事分离土壤中的微生物。那时候，实验室只能培养出 25%的肠道微生物。

Gavrish 教会了 Strandwitz 如何控制营养素并应用抗菌素来让那些生长缓慢、对生长环境挑剔的细菌存活，而不是直接被其他更有生长优势的菌种淘汰。于是，Strandwitz 开始追踪一些生长因子来剔除一些顽强的菌种。

现在，Strandwitz 说：“我们能够培养 70%已知的人体肠道微生物。”如果是真的，这将是其他实验室无法达到的数字。

Strandwitz 鉴定出的一个生长因子成为了实现他企业家梦想的关键。他和他的同事分离了了一种细菌，它无法在传统培养基中生长，需要一种名为 γ-氨基丁酸（GABA）的氨基酸才能茁壮生长。GABA 是一种可以抑制大脑中神经活动的神经递质，它能够调节与抑郁症和其他精神健康问题相关的紊乱。

研究人员推断，如果这个肠道菌种必须需要 GABA 的存在，那就说明另一些微生物一定能够产生 GABA。而这些产生 GABA 的微生物，正是精神益生菌的金矿。

Strandwitz 和同事们开始逐一添加微生物到含有消耗 GABA 的菌种的培养皿上。如果消耗 GABA 的微生物生长了，科学家们就知道他们发现了一种产生 GABA 的微生物。他们在三类细菌中发现了这些产 GABA 的微生物，包括拟杆菌。他们迅速申请了这些细菌及其制品用于治疗抑郁症和其他精疾病的专利。

在公开发表这些发现之前，该团队与康奈尔大学医学院的研究人员建立了合作。他们对 23 名诊断为抑郁症的患者的大脑进行了扫描。他们发现拥有更少拟杆菌的人在额叶前部的大脑皮层表现出更强的活跃模式，一些研究人员认为这种模式与严重的抑郁症相关。

两个团队在 2018 年 12 月 10 日与 Nature Microbiology 发表了他们的成果，并在该研究中报道了产生 GABA 细菌。

关于该研究《热心肠日报》做过相关的报道：

Nature子刊：产生神经递质GABA的肠道菌可能与抑郁症有关联

Nature Microbiology——[14.3]

① 培养基中缺少源自微生物的关键生长因子，导致大部分细菌不可培养；② 菌株KLE1738的生长需要与脆弱拟杆菌共培养，后者产生的神经递质GABA是关键生长因子；③ 以KLE1738的生长作为指示，通过共培养鉴定出许多GABA产生菌，其中拟杆菌属能产生大量GABA；④ 肠道中有许多潜在的GABA产生或代谢菌，GABA产生通路主要在拟杆菌属、副拟杆菌属和埃希氏杆菌属中活跃表达；⑤ 抑郁症（与GABA失调相关）病人中，拟杆菌属的丰度与大脑抑郁症特征负相关。

GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota
2018-12-10, doi: 10.1038/s41564-018-0307-3

【主编评语】菌群-肠-脑轴是肠道菌群研究中的重要领域，通过调节菌群来改善神经疾病是很有吸引力的研究方向。Nature Microbiology本周发表的一项研究，通过共培养方法，鉴定出一系列产生神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的肠道细菌，其中拟杆菌属的丰度与抑郁症负相关。（@mildbreeze）

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此外，Holobiome 公司还发现细菌会在大鼠的消化道中产生 GABA，这可能会造成大脑中 GABA 水平升高。而且他们发现服用 GABA 减少了实验动物的学习无助感——一种抑郁症的症状。

这项研究的另一个共同作者加州大学圣地亚哥分校的微生态学家 Jack Gilbert 也在测试产生 GABA 的细菌在大鼠中的治疗潜力。他的团队和 Holobiome 公司都观察到，经干预的大鼠会在异常温暖的表面呆的更久——一个脏器疼痛耐受试验，也许是因为 GABA 水平提高使它们更镇定。

这些发现尚未公开发表，但是它们已经说服 Gilbert 去研究那些细菌是不是也能减少大鼠的焦虑。“很显然它们确实有神经调节作用。”他说。

GABA 分子太大所以无法通过血脑屏障到达大脑。血脑屏障是一种细胞防御墙，能够限制从血管中进入大脑的物质大小和种类。因此，这种分子可能通过迷走神经或者分泌细胞发挥作用。

一些研究人员也许会对细菌为什么会比 GABA 促进药物更有益感到疑惑。Strandwitz 认为，细菌能做的不仅仅是提高 GABA 水平。他提到，它们会产生对大脑和机体有其他影响的物质，从而解决抑郁症的其他症状。

Strandwitz 和 Gilbert 不受这些不确定性因素的困扰。“如果我们可以展现出一种没有任何副作用的影响，那么我觉得我们没有任何理由不接着进行临床试验。”Gilbert 说。

在 Holobiome 公司，Strandwitz 和他的同事们已经鉴定并筛选了 30 个最有希望的产 GABA 的细菌，其中包括 Gilbert 正在测试的细菌。现在，这家公司正在投资一个外部生产商来明确哪种产 GABA 的细菌最适合大量生产以满足人体测试需求。研究人员希望能够及时完成法规和伦理审查以便在 2021 年初开始人体实验。

“因为我们了解微生物学，所以我们有能力以这样的速度推进。”Strandwitz 说。目前，该团队首批目标疾病是失眠和出现便秘的肠易激综合征。

Holobiome 公司不知道它们最好的产品会是某一个单菌种，还是一组菌种又或者细菌产生的混合物。“目前为止，活菌的作用最好。” Strandwitz 说。他指出，相比于传统的益生菌，包含广泛种类的细菌组合应用面更广，能够治疗抑郁症的多个方面。

微生物组-肠-脑轴的未来？

Holobiome 公司也在开发产生 GABA 细菌以外的微生物。成千上万新分离的微生物正待在它们公司总部的冷冻瓶中，它们在精神益生菌方面的潜力有待探索。“只要有人看到微生物组方面的新论文，我们就可以检查我们有没有那些细菌并重复这些实验。”Holobiome 公司的新成员 Stephen Skolnick 说。

这些试验的关键工具是一个“肠道模拟器”，这个模拟器由一系列通过管道连接的烧瓶组成，其中有一些用来添加微生物或是监控里面状况的开口。该装置可以模拟不同菌种组合发展形成的微生物组的状况，有时候也会添加混合一些哺乳动物细胞。

通过这种模拟器，研究人员可以研究新分离的微生物及其制品。如果科学家们看到了“希望”，他们可以迅速转而思考如何开发产品。

目前，Skolnick 带领 Holobiome 公司已经率先获得了 queuine 改善心理健康的专利。Queuine 是一种仅由特定肠道微生物产生的类似维生素的分子。机体能够将 queuine 转化为神经递质的组成成分，如多巴胺、5-羟色胺和褪黑素。

在肠道中添加产生 queuine 的微生物或是直接添加这种分子对精神疾病患者的帮助尚不明确，但是 Strandwitz 说他对这个想法非常兴奋。

“见证在微生物组-肠-脑领域的快速增长是非常美妙的。”加州大学洛杉矶分校的生物学家 Elaine Hsiao 说。和 Strandwitz 一样，她也是一个狂热的支持者，曾帮助两家公司开发了针对多种疾病的微生物疗法，包括癫痫和自闭症。

也有一些研究者害怕企业家精神超过科学。Knight 说，风险资本家投资的初创企业覆盖了几乎所有微生物疗法。他说：“一些概念非常有前景，有大量证据支撑”，但是另一些不是，然而它们仍能得到资金。Knight 说投资者在迫切的患者中看到了机会。（Raes 说，他几乎每天都会收到抑郁患者的求助邮件。）

微生物疗法无法达到和常规药物同样的功效标准。想要在市场上作为药物销售，这个治疗方案必须通过美国 FDA 的认证或者其他国家/地区的等效认证，并通过临床试验证明它对特定疾病的有效性。

目前为止，大部分微生物疗法还只是作为益生菌在市场上销售，因此管理门槛较低，至少在美国是这样，而且制造商可以做出对健康有限作用的声明。目前，Holobiome 正在同时开发微生物疗法和益生菌这两类产品。

此外，这个领域仍然面临一些重要的科学问题。芝加哥利里诺瓦大学系统生殖生物学家 Beatriz Peñalver Bernabé 说，除了大部分研究表明仅仅是相关性而非因果性以及动物实验是否适用于人等常见问题之外，人类微生物组的复杂程度很高。

“我不认为这是一个‘万金油’。我们需要针对不同的人群找寻特定的菌株和剂量，”他说，“而且，我们还需要新的方法和模型来预测这些菌株将会如何影响个体特有的微生物组。”

尽管存在这些阻碍，Gavrish 仍然相信，她在厌氧箱中培养的一些菌株将有助于治疗。她说，毕竟，肠道微生物和人类大脑之间的联系有着深刻的进化渊源。“我真的相信，你可以利用肠道菌群百万年来建立的信号传导的力量来帮助人们。”

原文链接：https://science.sciencemag.org/content/368/6491/570.full

作者｜Elizabeth Pennisi

编译｜储雪

审校｜617

编辑｜笑咲

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