NEJM宣告益生菌有效，蛰伏中国9年，哪家公司这么强？

这是《肠道产业》第 269 篇文章

编者按：

细菌性阴道炎是一种由阴道中自然存在的细菌过度生长引起的炎症。虽然处于生育年龄的女性最容易患有细菌性阴道炎，但是其他年龄段的女性均有可能患有该疾病。

目前，关于导致细菌性阴道炎的具体原因尚不清楚，但是研究发现，某些活动如无保护措施的性行为或频繁冲洗均会增加患病的风险。

现在，针对该疾病的主要疗法是使用抗生素，然而使用抗生素治疗后有高达 75%的女性会在 3 个月内再次感染。而针对复发性细菌性阴道炎，只能使用多疗程的抗生素进行治疗，暂无其它有效的解决方案。

但是，最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项新研究表明一种活体疗法能够有效抑制感染的复发。

今天，我们就一起来探探该活体疗法的开发者——Osel 公司。

细菌性阴道疾病的新疗法

每个女性的阴道里都充满着不同的细菌，当“坏”细菌淹没正常的“好”细菌时，就会引发阴道炎，阴道炎的症状包括稀薄的白色或灰色白带、阴道瘙痒或烧灼以及强烈的鱼腥味。

现在，细菌性阴道炎已经成为了最常见的细菌感染之一，在美国有近 30%的育龄妇女受到影响，世界各地有 15%至 50%的妇女受到影响。细菌性阴道炎会增加新生儿早产或低出生体重的风险，并且增加了妇女感染艾滋病病毒和其他性传播疾病的风险。

目前，细菌性阴道炎的标准治疗是使用一种名为甲硝唑的抗生素进行治疗，但是治疗后，仍会有高达四分之三的女性在 3 个月内再次感染。而 5 月 13 日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项新研究可能将为我们提供一种新的治疗手段。

关于该研究《热心肠日报》做过简要解读：

NEJM：特定益生菌可有效预防细菌性阴道病复发

New England Journal of Medicine——[70.67]

① 一项随机双盲对照试验中，经甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者，接受卷曲乳杆菌CTV-05（Lactin-V）（152人）或安慰剂（76人）干预11周；② 12周时，两组中分别有30%和45%的受试者细菌性阴道病复发，风险比为0.66；③ 24周时，Lactin-V组的复发风险依然低于安慰剂组（风险比0.73）；④ 79%的Lactin-V组受试者中能检测到卷曲乳杆菌CTV-05；⑤ 两组间不良事件无显著差别；⑥ 甲硝唑阴道凝胶治疗后使用Lactin-V，能显著降低细菌性阴道病的复发率。

Randomized Trial of Lactin-V to Prevent Recurrence of Bacterial Vaginosis
05-14, doi: 10.1056/NEJMoa1915254

【主编评语】细菌性阴道病可影响15-50%的育龄女性，抗生素治疗后常易复发，迫切需要新的有效疗法。NEJM最新发表的一项随机双盲安慰剂对照2b期临床试验，在228名接受过甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者中，评估了经阴道施用卷曲乳杆菌CTV-05（Lactin-V）预防细菌性阴道病复发的效果。结果表明，经过11周的干预，Lactin-V能有效降低复发率。这应该是继2018年11月两项益生菌临床试验折戟后，再次登上NEJM的益生菌临床研究。（@mildbreeze）

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该研究是一项关于健康阴道细菌产品 Lactin-V 的 IIB 阶段试验，该试验在加州大学旧金山分校、加州大学圣地亚哥分校、芝加哥拉什大学医学中心和圣路易斯华盛顿大学进行。

这项随机、安慰剂对照、双盲试验显示，使用 Lactin-V 治疗的细菌性阴道炎患者的复发率显著降低，并且没有发现 Lactin-V 中使用的细菌会对健康阴道微生物常见菌 Lactobacillus crispatus CTV-05 造成安全风险。

该试验显示在最初接受抗生素治疗后使用 Lactin-V 的 228 名女性中，只有 30%的人在 12 周内复发，而在使用抗生素和安慰剂的女性中有 45%的复发。

加州大学旧金山分校的研究员，同时也是这项研究的作者之一 Anke Hemmerinling 博士说：“这是一种全新的方法，可以增强阴道微生物组抵御感染的能力。这可能成为细菌性阴道炎长期预防的一个突破。”

加州大学旧金山分校的妇产科和生殖科教授，同时也是这项研究的首席研究员 Craig Cohen 解释道：“我们所做的其实就是消灭坏细菌，然后替换成好的细菌，并且让这些好细菌能够定植成长，牵制坏细菌，维持平衡。”

纽约大学全球公共卫生学院的 Taraneh Shirazian 博士表示，这种新治疗方法看起来很有希望，因为它只需要 3 个月，而标准治疗时间是 6 个月：患者先使用抗生素凝胶治疗 7 天，然后每周使用抗生素 2 次，持续 6 个月，以治疗复发性细菌性阴道炎。

Shirazian 说：“这种新方法的治疗时间要短得多，这是有好处的。因为患者很难坚持使用 6 个月的抗生素。”

这项试验中使用的 Lactin-V 是一种粉末，女性可以通过阴道涂抹器自行给药，一旦粉末中的健康细菌进入阴道，它们就会产生乳酸，从而抑制与细菌性阴道炎相关的细菌生长。Lactin-V 粉末能够在室温中稳定储存 1 年多，在冰箱中储存 2 年多。

这种粉末是由加州硅谷一家名叫 Osel 公司生产的。

Osel公司

Osel 公司的使命是开发和商业化活体生物疗法（LBP）产品，这些产品可以预防或治疗由人类微生物组失调引起的异常情况。2003 年，Osel 公司成为最早获得 FDA 授权测试活细菌治疗剂的公司之一，是 LBP 领域的先驱。

该公司的工作第一重点针对女性的健康，专注的适应症包括复发性尿路感染和细菌性阴道炎，第二重点是胃肠道疾病。

在美国，每年有近 1100 万人因为复发性尿路感染前往医院就诊，在欧洲，有着与美国相当的比例。而且，其中高达 33%的泌尿道感染妇女会发展为反复感染。

目前，常规的尿路感染很容易通过短期口服抗生素进行治疗，但是针对反复发作的尿路感染，如果多次使用抗生素治疗，则可能会导致耐药菌株的产生、腹泻和阴道酵母菌感染。

然而除了抗生素以外，目前还没有其他有效的治疗方法来预防尿路感染的复发。

近年来关于微生物的研究表明，复发性尿路感染的妇女通常会表现为阴道中大肠杆菌的不正常定植，此外，研究还发现产生过氧化氢的乳杆菌与复发性尿路感染女性阴道内的大肠杆菌定植呈负相关。

而复发性尿路感染正是 Lactin-V 的另一个适应症。Osel 公司的 Lactin-V 中含有一种名为卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）的乳杆菌，该细菌被认为是阴道微生物组的有益成分，能够产生乳酸。而乳酸的产生能够帮助阴道维持一个较低的 pH 值，这种环境能够有效限制条件致病菌的过度生长。

不过，最近一项关于阴道微生物组的研究发现卷曲乳杆菌的多样性高达 5000 种左右。该研究的领导者 Jacques Ravel 在采访中表示，这一发现具有重大意义。

（关于该研究《肠道产业》做过相关报道：美国教授发表 100 万个阴道微生物基因集并开出公司，挖到宝了？）

Ravel 说：“从一个女人到另一个女人，他们可能携带相同种水平的细菌，但往往不是同一菌株。这意味着一种解决所有问题的方法可能已经不存在了。

每个女人实际上都有一个属于自己的微生物组，虽然它可能是由一个物种主导的，但是这个物种具有很多不同的菌株。所以这就好像是一个小的菌种联合体，这些菌种在一起共同工作，提供不同的功能，从而发挥更强大的功能。”

然而，在 Osel 公司开始研究如何治疗这些感染疾病的时候，我们对阴道乳杆菌多样性的认识还没有这般深刻。Cohen 表示添加到 Lactin-V 产品中的卷曲乳杆菌来自一名西雅图（细菌性阴道感染发病率相对较高的地区）的非裔美国妇女。

Osel 公司产品开发总监 Tom Parks 说，我们选择菌株考虑许多因素，包括它吸附在阴道上皮细胞和产生乳酸的能力。

尽管乳杆菌的多样性很高，而且不同女性所携带的种类不同，但是最新的这项研究表明，该公司的产品确实能够有效减少复发感染的比例。

另外，除了复发性尿路感染和复发性细菌性阴道炎，体外受精同样也是 Lactin-V 的适应症。当前，体外受精的成功率很低，但是尚无可以提高体外受精的成功率的办法，不过研究发现以乳杆菌为优势菌的女性体外受精的成功率更高。

因此，Osel 公司试图利用微生物疗法来提高体外受精的成功率。

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CBM-588和Mucocept

除了 Lactin-V，目前，该公司还有 2 款在研产品，分别是 CBM-588 和 Mucocept。

CBM-588 是一种口服的丁酸梭状芽孢杆菌，在日本临床使用历史悠久，且在不同的年龄组中都是安全的。在日本，CBM588 主要用于治疗与人类胃肠道菌群失调相关的感染性和非感染性腹泻性疾病。

CBM588 可以通过产生丁酸来抑制某些肠道病原体并支持结肠内环境稳定，此外该菌株还具有免疫调节活性。当前，美国正在进行 CBM588的临床试验，用以预防抗生素相关的腹泻，包括艰难梭菌感染。

目前，在希望之城医学中心（City of Hope Medical Center），研究人员正在对 CBM588 进行测试，确定其是否能够改善造血干细胞移植和晚期肾细胞癌患者的身体状态。

而 Mucocept 是针对 HIV-1 型病毒的 LBP。

当前，世界各地的妇女继续以惊人的速度感染艾滋病毒，年轻妇女在新感染者中所占比例越来越高。在妇女中，大多数新的艾滋病毒感染发生在无保护的阴道性交中的粘膜，实际上大多数的病毒都是通过粘膜表面进入人体的。

因此，如果这些粘膜处的天然微生物组可以在宿主遭受感染之前中和一些病毒，那么将有效帮助宿主抑制感染。

基于此，该公司提出了 Mucocept 产品。该产品是一种通过专利技术改造后的人类共生乳杆菌，该乳杆菌具有抑制 HIV-1 型病毒的能力。目前，该概念验证已经在动物模型中得到了证明。

Osel进军中国？

虽然 Osel 是一家美国的生物技术公司，但是实际上早几年该公司就已经悄悄进入了中国市场。如果你在浏览器中输入“http://www.oselchina.com”就能找到一家名为欧赛微科的微生物公司。

据官网介绍，欧赛微科成立于 2011 年，是一家专注于微生态药物开发的生物技术企业。其在引进、吸收美国 Osel 公司微生态药物研发技术的基础上，进一步创新，打造了“天然微生态药物研发平台”和“基因工程微生物载药平台”两个药物研发平台，以及一个“微生态药物 GMP 生产平台”。

目前，该公司针对细菌性阴道炎开发的“阴道乳杆菌活菌胶囊”已经顺利完成临床 I 期试验，并且在全国多家临床机构进行 II 期临床试验。该胶囊是一款使用了卷曲乳杆菌的微生态药物。此外，该产品还可以用于念珠菌性阴道炎、妊娠期细菌性阴道炎等疾病的治疗。

除了这款阴道乳杆菌活菌胶囊，该公司还在开发一款针对复发性念珠菌性阴道病的候选产品 2N 和针对 HSV-2 免疫治疗的候选产品 3N。这两款药物均处于临床前的研究阶段。

目前，该公司的专利已经获得了欧洲、美国、亚洲等地区授权。

新的“Lactin-V”

随着微生物组的不断发展，我们看到了越来越多的关于微生物组疗法的新希望，从治疗艰难梭菌感染的粪菌移植到治疗各类疾病的单菌株或多菌株疗法。虽然目前几乎所有的产品都还在临床阶段，但是我们看到它们正在逐步前进，从 I 期到 II 期到 III 期。

而 Lactin-V 就是这一系列候选产品中的种子选手，根据最新的临床结果，其有望成为复发性细菌性阴道炎的治疗新方案。不过，在 Lactin-V 正式投入应用之前，它仍然需要成功的 III 期临床试验以获得 FDA 的批准。

也许 Lactin-V 的后续研究会继续一帆风顺，也许会遇到一些坎坷，但是可以期待的是在不远的未来，我们将会看到一个又一个新的“Lactin-V”的出现，它们的出现将为我们提供更多新的解决方案，以填补目前尚未被满足的医疗需求。

参考资料：

1.https://oselinc.com/

2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/uoc--mtp050820.php

作者｜617

编辑｜笑咲

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