于君团队再突破：肠道菌可影响阿司匹林对大肠癌的预防作用 | 热心肠日报

今天是第1463期日报。

于君团队：肠道细菌可影响阿司匹林的抗大肠癌作用

Gastroenterology[IF:19.233]

① 在两种结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林可减小抗生素处理后（而非菌群正常）小鼠的结直肠肿瘤数量及负荷；② 抗生素处理后小鼠的血清阿司匹林水平高于常规小鼠；③ 球形芽孢杆菌可降解阿司匹林，喂食球形芽孢杆菌可降低血清阿司匹林水平；④ 阿司匹林剂量和结直肠癌发展呈负相关，但球形芽孢杆菌的丰度增加可破坏这种关联；⑤ 喂食阿司匹林小鼠的粪便中，有益菌（双歧杆菌和乳杆菌）富集，致病菌（Alistipes finegoldii和脆弱拟杆菌）减少。

Aspirin Reduces Colorectal Tumor Development in Mice and Gut Microbes Reduce its Bioavailability and Chemopreventive Effects
05-05, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.004

【主编评语】肠道菌群变化影响结直肠癌发展及药物代谢。来自香港中文大学的于君团队在Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在接受过抗生素处理的结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林可抑制肿瘤发生发展；但在未接受抗生素处理的结直肠癌小鼠模型中，阿司匹林则无类似的抗癌作用。另外，相比于菌群正常化的小鼠，无菌小鼠在阿司匹林处理后，结直肠癌的发展可被显著抑制。机制上，肠道菌群中的球形芽孢杆菌（Lysinibacillus sphaericus）可降解阿司匹林，消除阿司匹林通过改善肠道菌群而发挥的抗癌作用。（@szx）

肠道菌群组成影响肾细胞癌患者对肿瘤免疫治疗的应答

European Urology[IF:17.298]

① 纳入69名接受纳武单抗治疗的肾细胞癌患者；② 近期的抗生素使用显著改变了患者的肠道菌群组成，促进了Clostridium hathewayi的富集，后者在肾细胞癌患者中相比于健康人有所增加；③ 11名近期使用过抗生素的患者的客观应答率显著降低（9% vs. 28%）；④ 在使用纳武单抗之前使用酪氨酸激酶抑制剂也可导致肠道菌群组成的变化，可能抑制ICI的疗效；⑤ 粪菌移植实验在小鼠中证实了菌群组成与ICI疗效的因果关联。

Gut Bacteria Composition Drives Primary Resistance to Cancer Immunotherapy in Renal Cell Carcinoma Patients
05-04, doi: 10.1016/j.eururo.2020.04.044

【主编评语】多项研究报道了肠道菌群组成影响癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答，但尚无在肾细胞癌中的相关研究。European Urology上发表的一项最新研究，在接受纳武单抗治疗的69名肾细胞癌患者中发现，近期抗生素使用可改变肠道菌群组成，并降低患者的客观应答率。将应答患者的菌群或有益于ICI治疗的菌种（在应答患者中富集）移植给荷瘤小鼠可增强后者对ICI治疗的应答。另外，在使用纳武单抗之前使用酪氨酸激酶抑制剂，也可能引发不利于ICI治疗的菌群变化。（@szx）

粪菌组成或可预测大肠癌术前放化疗病理反应

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics[IF:6.203]

① 收集并分析45例结肠癌患者同步放化疗（CCRT）前的粪便样品；② 术前CCRT后，病理完全缓解（CR）和非CR患者比例分别为15.6%和84.4%；③ CR和非CR患者之间的β-多样性差异显著（p=0.028），而α-多样性无显著差异；④ 非CR患者粪菌中的拟杆菌目（拟杆菌科、理研菌科和拟杆菌属）多于CR患者；⑤ 与氨基酸生物合成等合成代谢功能相关的通路在CR患者中占主导地位；⑥ 贝叶斯网络分析显示Duodenibacillus massiliensis菌与升高的CR率相关。

Gut microbiome composition is associated with a pathologic response after preoperative chemoradiation in rectal cancer patients
04-18, doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.04.015

【主编评语】预测直肠癌同步放化疗（CCRT）后完全缓解（CR）的生物标志物较为缺乏，最新发表在International Journal of Radiation Oncology Biology Physics的研究旨在探究术前CCRT后肠道菌群反应的预测价值。该研究发现在非CR患者中观察到不良肠道菌群（如拟杆菌）与治疗反应相关。CR患者的合成代谢功能明显增强。尽管贝叶斯网络分析显示Duodenibacillus massiliensis菌与升高的CR率相关，但需要更多的研究证明该假设。（@Lexi）

北肿团队：用深度学习预测直肠癌术前新辅助放化疗的效果

Radiology[IF:7.608]

① 提出一种结合弥散峰态核磁共振（MRI）和深度学习（DL）的方法，预测新辅助放化疗（NCRT）术后局部进展期直肠癌治疗反应，并评估其性能；② 该DL模型在预测直肠癌NCRT后的病理完全反应（pCR）方面表现优异，优于两名放射科医师的评估；③ 放射科医师和DL模型预测pCR的错误率分别为26.9%（评估员1）、24.8%（评估员2）、2.2%（DL）；④ 在DL模型协助下，放射科医师预测pCR的错误率降低至13%（评估员1）和14%（评估员2）。

Predicting Rectal Cancer Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy Using Deep Learning of Diffusion Kurtosis MRI
04-21, doi: 10.1148/radiol.2020190936

【主编评语】术前新辅助放化疗（NCRT）的反应评估是局部进展期直肠癌的一个挑战。近年来，深度学习（DL）已广泛应用于肿瘤诊断和治疗。来自北京大学肿瘤医院的孙应实研究团队在Radiology发表最新研究，建立并验证了一种基于弥散峰度和T2加权核磁共振（MRI）预测直肠癌NCRT反应的DL方法。该研究发现基于弥散峰态MRI的DL模型在预测病理完全缓解方面表现良好，可帮助放射科医师评估局部进展期直肠癌NCRT后的缓解情况。（@Lexi）

Nature子刊：模拟禁食+维他命C治疗大肠癌

Nature Communications[IF:11.878]

① 模拟禁食饮食（FMD）可提高维他命C（Vc）对KRAS突变肿瘤的毒性；② FMD与Vc协同提高活性氧类（ROS）产量并改变氧化还原反应，选择性杀伤KRAS突变癌细胞；③ FMD可逆转KRAS突变癌细胞中Vc诱导的血红素加氧酶-1（HO-1）和铁蛋白上调；④ 癌症基因组图谱数据库分析显示，铁蛋白mRNA水平较低的KRAS突变结直肠癌（CRC）患者总生存期可延长3-5年；⑤ FMD与Vc协同可加强奥沙利铂细胞杀伤毒性，延缓肿瘤进展，延长生存期。

Synergistic effect of fasting-mimicking diet and vitamin C against KRAS mutated cancers
05-11, doi: 10.1038/s41467-020-16243-3

【主编评语】模拟禁食饮食（FMD）可以延缓肿瘤的进展，并使多种肿瘤对化疗敏感，但是FMD与非细胞毒性化合物结合的治疗潜力尚不清楚。最新发表在Nature Communications的研究发现，FMD和维他命C（Vc）的结合是一种有潜力的低毒性干预手段，未来将在结直肠癌（CRC）和其他KRAS突变癌种的随机临床试验中进行测试。（@Lexi）

国内团队：新型纳米酶治疗结肠炎相关大肠癌

Nano Letters[IF:12.279]

① 报道了一种聚乙二醇包被的超微铑纳米点（Rh-PEG NDs），可作为金属纳米酶；② Rh-PEG NDs具有活性氧/氮种类（RONS）清除活性，在体外具有细胞保护和抗炎功能；③ Rh-PEG NDs可降低体内促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）水平，对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎有较好的抗炎作用；④ Rh-PEG NDs光热转换率高达48.9%，可在小鼠体内完全光热消融移植的CT-26结肠肿瘤，且无复发现象；⑤ 在细胞和动物水平上，Rh-PEG NDs均具有良好的生物相容性。

Ultrasmall Rhodium Nanozyme with RONS Scavenging and Photothermal Activities for Anti-Inflammation and Antitumor Theranostics of Colon Diseases
04-29, doi: 10.1021/acs.nanolett.9b05035

【主编评语】慢性炎症是公认的致癌物，因此结肠炎相关结直肠癌（CAC）的临床治疗需抗炎和抗肿瘤治疗同时配合。来自合肥工业大学的查正宝、中山大学的曹众以及来自深圳大学的黄鹏研究团队合作，在Nano Letters发表最新研究。该研究报道了一种聚乙二醇包被的超微铑纳米点（Rh-PEG NDs），具有活性氧/氮种类（RONS）清除活性和光热转换活性。Rh-PEG NDs在体内外均有良好的抗炎能力，并且在完全光热消融CT-26结肠肿瘤后无复发现象。（@Lexi）

首都医科大学团队：预防大肠癌，警惕氧化锌纳米颗粒

Environmental Pollution[IF:5.714]

① 低剂量氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）可提高细胞（IMCE、NCM460和HT29）活力，高剂量ZnO NPs可导致细胞毒性；② 暴露于低剂量ZnO NPs 24小时之后，APC突变但表型正常的结肠粘膜细胞IMCE中CXCR2/NF-κB/STAT3/ERK和AKT通路活化，表现出细胞增生；③ 长期暴露于低剂量的ZnO NPs可导致IMCE细胞恶性转化，表现出形态变化和不依赖锚定的细胞生长能力；④ 暴露于低剂量ZnO NPs的IMCE细胞可在裸鼠皮下生长，导致移植瘤生成。

Exposure to low dose ZnO nanoparticles induces hyperproliferation and malignant transformation through activating the CXCR2/NF-κB/STAT3/ERK and AKT pathways in colonic mucosal cells
04-14, doi: 10.1016/j.envpol.2020.114578

【主编评语】氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）已广泛应用于各个领域，但ZnO NPs是否对人体健康有危害，以及结肠细胞对入侵的ZnO NPs如何应答仍不清楚。来自首都医科大学的崔淑香研究团队在Environmental Pollution发表最新研究，发现暴露于ZnO NPs可诱导结肠粘膜细胞通过CXCR2/NF-κB/STAT3/ERK和AKT通路发生恶性转化。该研究认为有必要考虑使用胃肠道接触纳米材料的预防原则，防止ZnO NPs对胃肠道的损伤。（@Lexi）

女性大肠癌风险或受体重指数和基因变体的影响

Journal of the National Cancer Institute[IF:12.589]

① 纳入14059例结直肠癌（CRC）患者和14416例对照，检测体重指数（BMI）和单核苷酸多态性（SNPs）与CRC风险之间的关系；② BMI每增加5个单位（kg/m2）便与CRC风险上升相关，男性比女性更明显；③ 女性的SMAD7基因在18q21.1位点（rs4939827）的内含子变体与BMI相关，rs4939827与CRC风险显著边际相关；④ rs4939827-CC基因型女性，BMI每增加5个单位便于CRC风险显著相关。

Association of body mass index with colorectal cancer risk by genome-wide variants
04-23, doi: 10.1093/jnci/djaa058

【主编评语】体重指数（BMI）是一种复杂的表型，可能与遗传变异相互作用，影响结直肠癌（CRC）的风险。最新发表在Journal of the National Cancer Institute的研究分析了BMI和单核苷酸多态性（SNPs）与CRC风险之间的关系，发现女性的SMAD7基因在18q21.1位点（rs4939827）的内含子变体与BMI和CRC风险相关。SMAD7此前被认为是CRC易感位点，该发现提供一个新的视角，即SMAD7可能和BMI一起影响女性CRC风险。（@Lexi）

Cell子刊：重新定义大肠癌干细胞层次结构

Cell Stem Cell[IF:21.464]

① 结直肠癌（CRC）中蛋白质和核糖体RNA （rRNA）合成呈显著分带模式，且多位于基质附近；② 癌细胞的生物合成能力随细胞分化发生不可逆的损失，完全分化的癌细胞保留了在蛋白合成机制关闭之前合成的蛋白；③ 具有生物合成能力的CRC细胞高表达RNA多聚酶I亚基A（POLR1A），位于肿瘤细胞层级的顶端，维持肿瘤生长；④ 生物合成龛内的LGR5+和LGR5-肿瘤细胞都可促进肿瘤生长；⑤ 肿瘤异种移植模型中，氟尿嘧啶可降低POLR1A+细胞比例，抑制肿瘤生长。

Zonation of Ribosomal DNA Transcription Defines a Stem Cell Hierarchy in Colorectal Cancer
05-11, doi: 10.1016/j.stem.2020.04.012

【主编评语】结直肠癌（CRC）由不同基因型和表型的细胞组成。最新发表在Cell Stem Cell的研究揭示了CRC中绝大多数rRNA和蛋白质合成发生在一群与基质相邻的特定癌细胞中。该体系结构定义了一个通用的干细胞层次结构。此外，在一些CRC中，有生物合成能力的肿瘤细胞使得LGR5+肿瘤细胞对肿瘤生长的重要性明显下降。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：徐硕，szx，Lexi

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