Science也双发：菌群对免疫发育和精神疾病的超强影响 | 热心肠日报

今天是第1453期日报。

Science重磅综述：菌群分子对早期免疫发育的超强影响

Science[IF:41.037]

① 孕期母体的菌群分子（如LPS）及菌群代谢物（类维生素A、SCFA、次级胆汁酸等），穿过母体的3道屏障（肠道、肝脏解毒、胎盘）后可直接接触胎儿；② 这些微生物分子通过作用于TLR、GPCR、AhR、FXR等多种受体等机制，影响胎儿的免疫系统发育；③ 出生后，母乳及其中的微生物代谢物进一步塑造新生儿的菌群和免疫；④ 新生儿的先天免疫系统与快速增长的共生菌群相互作用，促进长期共生；⑤ 断奶后，来自菌群和食物的新抗原刺激适应性免疫不断成熟。

Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian life
05-08, doi: 10.1126/science.aba0478

【主编评语】这是《Science》最新发布的“生命早期免疫学”专题中的一篇重磅综述，重点阐述了在从胎儿发育到断奶的生命早期阶段中，菌群分子和代谢产物对免疫发育的影响，值得学习参考。（@mildbreeze）

Science特别关注：微生物组学给精神疾病带来新希望（新闻）

Science[IF:41.037]

① 菌群-肠-脑轴的证据积累促使人们从微生物组中挖掘治疗大脑疾病的药物；② 肠道菌群可通过多种机制直接和间接影响神经系统：通过血液输送菌群产物到大脑，经肠道neuropod细胞作用于迷走神经，激活肠内分泌细胞产生激素和神经递质5-羟色胺，影响免疫细胞和炎症；③ 有公司在研发基于产GABA肠道菌的微生物疗法，将在失眠和IBS患者中开展试验；④ 人们对治疗大脑疾病的微生物疗法寄予厚望，但该领域目前仍面临因果性和个体化治疗等科学问题。

Meet the psychobiome
05-08, doi: 10.1126/science.368.6491.570

【主编评语】对于神经精神疾病患者来说，目前的药物存在效果有限和不良副作用等缺陷。随着菌群-肠-脑轴的研究不断深入，越来越多的研究者认为，精神益生菌（psychobiotics）等基于微生物的疗法或许是一种有前途的新兴疗法。《Science》最新发表的一篇新闻文章，围绕美国Holobiome公司的研发情况，对该领域的基础研究和产业转化进展进行了报道，不妨一读。（@mildbreeze）

菌群产生的短链脂肪酸可促进小鼠的中风后恢复

Circulation Research[IF:15.862]

① 在18-20月龄的老龄雄性小鼠中，通过大脑中动脉闭塞诱导缺血性中风；② 将年轻小鼠（2-3月龄）及老龄小鼠（18-20月龄）的粪便分别移植给中风后小鼠；③ 中风14天后，移植年轻小鼠的粪便可显著减少中风后小鼠的行为障碍，并降低脑及肠道炎症；④ 年轻小鼠的粪便移植物中含有更高水平的短链脂肪酸；⑤ 选择性地移植4种短链脂肪酸产生菌，可显著缓解中风后小鼠的神经功能缺陷及炎症，并提升肠道、脑及血浆中的短链脂肪酸浓度。

Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Post-Stroke Recovery in Aged Mice
05-01, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316448

【主编评语】近期的一些研究表明，老年人的中风后结局可能受到肠道菌群组成的影响。《Circulation Research》上发表的一项最新研究，发现在中风小鼠模型中，选择性地移植短链脂肪酸产生菌，可显著改善小鼠中风后的神经功能及炎症，提示调节肠道菌群或对中风患者的恢复有益。（@szx）

吉林大学：短链脂肪酸或可治疗细菌性乳腺炎

ISME Journal[IF:9.493]

① 比较正常小鼠、肠道菌群失调小鼠（抗生素处理）和粪菌移植（FMT）小鼠在金黄色葡萄球菌诱导乳腺炎后的生理变化；② 肠道菌群失调小鼠血乳屏障通透性增加，乳腺炎加重，FMT可逆转这些变化；③ 菌群失调小鼠的肠道菌群丰富度和多样性降低，FMT后可恢复至正常小鼠；④ 菌群失调小鼠的粪便中短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、异戊酸、戊酸）含量显著降低；⑤ 丙酸钠、丁酸钠以及酪丁酸梭菌通过产生丁酸可降低血乳屏障通透性，缓解乳腺炎症；

The gut microbiota contributes to the development of Staphylococcus aureus-induced mastitis in mice
04-27, doi: 10.1038/s41396-020-0651-1

【主编评语】乳腺炎是世界范围内奶牛养殖业最常见的疾病之一。肠道菌群在全身和局部炎症性疾病如乳腺炎等的调节中起着重要作用。然而，肠道菌群对乳腺炎的调节机制尚不清楚。吉林大学张乃生团队和付云贺团队在《The ISME Journal》上发表的一篇最新论文，对肠道菌群在宿主防御金黄色葡萄球菌（S.aureus）感染引起的乳腺炎中的功能及调节机制进行了研究。结果表明，肠道细菌通过产生短链脂肪酸降低血乳屏障，进而缓解金黄色葡萄球菌引起的乳腺炎症，或可成为治疗细菌性乳腺炎的新方向。（@EADGBE）

Science子刊：长链不饱和脂肪酸调节致病菌定殖的机制

Science Signaling[IF:6.481]

① 在肠道沙门氏菌中，跨膜组氨酸激酶受体PhoQ可作为长链不饱和脂肪酸（LCUFA）的受体；② LUFA结合可诱导PhoQ的细胞周质结构域的构象变化，以抑制PhoQ的自磷酸化活性，从而抑制PhoP/PhoQ依赖性基因的表达；③ 在鼠伤寒沙门氏菌感染诱导的小鼠结肠炎模型中，口服共轭亚油酸（一种可由菌群代谢亚油酸产生的LCUFA）可促进野生型沙门氏菌的肠道定殖及向脾脏的散播；④ PhoP突变菌株的散播受到抑制，共轭亚油酸对PhoP突变菌株的定殖及散播无影响。

PhoQ is an unsaturated fatty acid receptor that fine-tunes Salmonella pathogenic traits
04-21, doi: 10.1126/scisignal.aaz3334

【主编评语】肠道沙门氏菌的PhoP/PhoQ双组份信号系统对关键毒力因子的表达起到重要调控作用。《Science Signaling》上发表的一项最新研究，发现饮食中的长链不饱和脂肪酸可结合PhoQ，抑制PhoQ的自磷酸化活性，以降低PhoP激活的下游基因表达，从而促进沙门氏菌在小鼠肠道中的定殖及向全身的散播。（@szx）

肠道菌群的组成及代谢与帕金森病患者的肠道健康相关

Movement Disorders[IF:8.061]

① 纳入197名帕金森病患者及103名健康人，对粪便菌群进行测序分析，并对血清进行非靶向代谢组学分析；② 无论胃肠道功能如何，帕金森病患者的粪便菌群组成显著不同于健康人；③ 患者的粪便菌群代谢功能发生显著改变，表现为碳水化合物发酵及丁酸盐合成的减少，蛋白水解及有害氨基酸代谢产物（包括对甲酚及苯乙酰谷氨酰胺）生成的增加；④ 粪便菌群组成的变化及血清蛋白水解产物的增加与患者的粪便硬度及便秘密切相关。

Microbiota Composition and Metabolism Are Associated With Gut Function in Parkinson's Disease
05-01, doi: 10.1002/mds.28052

【主编评语】《Movement Disorders》上发表的一项横断面队列研究，对比分析了帕金森病患者与健康人的肠道菌群差异，发现患者的菌群组成及代谢功能均发生了显著变化，其中，血清中有害菌群蛋白水解产物的增加与患者的便秘症状密切相关。（@szx）

山西医科大学：衰老菌群促进大鼠的认知衰退

Aging[IF:5.515]

① 将老龄大鼠的粪便菌群移植给年轻大鼠；② 粪菌移植损伤了年轻大鼠的认知行为，降低了内侧前额叶皮质及海马中的区域同质性，改变了突触结构并减少了树突棘；③ 同时降低了内侧前额叶皮质及海马中的脑源性神经营养因子、N-甲基-D-天门冬胺酸受体NR1亚基及突触小泡蛋白的表达，增加了晚期糖基化终产物及其受体的表达；④ 另外，粪菌移植增加了年轻大鼠血清及脑中的促炎症细胞因子及氧化应激水平。

Age-related shifts in gut microbiota contribute to cognitive decline in aged rats
05-01, doi: 10.18632/aging.103093

【主编评语】衰老过程伴随着认知功能的减退及肠道菌群的改变。来自山西医科大学的张策团队在《Aging》上发表的一项最新研究，发现将老龄大鼠的粪便菌群移植给年轻大鼠后，可显著增加后者体内的炎症反应及氧化应激，并造成认知行为障碍，改变脑结构与功能。研究结果提示，衰老相关的菌群变化可促进认知衰退，而恢复老年人的菌群稳态或可改善认知功能。（@szx）

Nature子刊：胆盐水解酶共价抑制剂

Nature Chemical Biology[IF:12.154]

① 从包含鹅去氧胆酸骨架与一系列亲电“弹头”的化合物文库中，筛选出可完全抑制重组多形拟杆菌BSH活性的包含α- 氟甲基酮亲电弹头的先导化合物；② 该化合物可抑制多种细菌培养物中的BSH活性，该广谱抑制作用依赖于C12位的H而非OH；③ 该化合物可抑制小鼠粪便中的BSH活性，降低粪便中去结合胆汁酸水平；④ 该化合物专一结合BSH，脱靶效应小且无毒性，通过共价修饰BSH催化位点的半胱氨酸残基发挥作用；⑤ 其C3位硫化变体可减少肠道吸收；

Development of a covalent inhibitor of gut bacterial bile salt hydrolases
02-10, doi: 10.1038/s41589-020-0467-3

【主编评语】人体肝脏细胞利用胆固醇作为前体合成初级胆汁酸，此类初级胆汁酸会被释放进入十二指肠，帮助人体消化和吸收脂质和维生素。绝大部分初级胆汁酸经由肝肠循环为机体回收利用。但大约5%进入结肠，并由肠道微生物代谢为次级胆汁酸。这些胆汁酸代谢产物可以作为重要的信号分子通过胆汁酸受体调节宿主的胆固醇代谢及能量平衡。广泛表达于人体肠道细菌的胆盐水解酶（BSHs，EC 3.5.1.24）催化初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的关键反应。《Nature Chemical Biology》上的一篇文章报道了一种通过对催化位点的半胱氨酸残基进行共价修饰来发挥对肠道细菌BSHs活性抑制作用的化合物，为研究胆汁酸对宿主生理的影响提供了有力工具。（@EADGBE）

Nature子刊：肠道活泼瘤胃球菌如何利用唾液酸？

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 活泼瘤胃球菌（R. gnavus）nan基因簇中的基因受2,7-脱水唾液酸和α2,3-唾液酸乳糖（3′SL）诱导；② nan基因簇中的唾液酸转运蛋白RgSBP可转运2,7-脱水唾液酸，而对唾液酸无转运活性；③ nan基因簇中的唾液酸醛缩酶RgNanA催化唾液酸生成N-乙酰甘露糖胺，而对2,7-脱水唾液酸无催化活性；④ 2,7-脱水唾液酸在氧化还原酶RUMGNA_02695作用下，生成RgNanA的底物唾液酸；⑤ nan基因簇缺失菌株无法利用2,7-脱水唾液酸和3′SL，且无法有效定植上皮层。

Elucidation of a sialic acid metabolism pathway in mucus-foraging Ruminococcus gnavus unravels mechanisms of bacterial adaptation to the gut
2019-10-21, doi: 10.1038/s41564-019-0590-7

【主编评语】唾液酸（N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac）是结肠黏蛋白聚糖最常见的末端结构，可作为多种肠道微生物包括瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的营养源。此前研究表明，R.gnavus利用反式唾液酸酶降解粘蛋白以释放2,7-脱水唾液酸，而不是唾液酸。《Nature Microbiology》上的一项研究揭示了R.gnavus体内2,7-脱水唾液酸的代谢途径，包括特异性转运蛋白对2,7-脱水唾液酸的转运、氧化还原酶催化其生成唾液酸以及特异性醛缩酶催化唾液酸生成N-乙酰甘露糖胺等过程。进一步体外研究发现，当nan基因簇突变时，R. gnavus无法在唾液酸基质中生成，也无法有效定植到无菌小鼠的肠道黏液层。本研究揭示了细菌中一种独特的唾液酸代谢途径，对阐明健康和疾病宿主肠道内以黏液为生的共生菌群对肠道的空间适应具有重要意义。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，楸楸，FU，EADGBE

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