Nature和Cell三发，菌群相关药物和免疫机制研究再突破 | 热心肠日报

今天是第1452期日报。

Nature：他汀类药物或能帮助改善肥胖者的肠道菌群健康

Nature[IF:43.07]

① Bact2肠型被认为是与系统性炎症相关的潜在菌群失调肠型；② 纳入欧洲BMIS队列的888人分析粪便宏基因组，发现他汀类药物对菌群组成差异的解释力最大；③ 在不使用他汀的人中，Bact2肠型与BMI正相关，瘦人中仅3.9%为该肠型，而在超重者中增至17.73%；④ Bact2肠型个体的系统性炎症水平，高于基于肥胖状态的预测；⑤ 他汀治疗与Bact2肠型比例降低相关，使用他汀的肥胖者中仅5.88%为Bact2肠型，这一规律在其他数据集和队列中也得到验证。

Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis
05-06, doi: 10.1038/s41586-020-2269-x

【主编评语】此前研究表明，人的肠道菌群或能根据优势细菌的种类，划分为4种肠型。其中Bact2肠型以拟杆菌属占比高、粪杆菌属占比低、微生物密度较低为特征，与系统性炎症和便溏（稀便）存在关联，是潜在的菌群失调肠型。《Nature》发表的一项最新研究，对欧洲BMIS队列进行了横断面相关性分析，发现Bact2肠型在肥胖人群中明显更加普遍，但在服用他汀类药物（降胆固醇药）的肥胖者中，这一比例从17.7%降到了5.9%。未来需开展随机对照试验，来检验他汀类药物对菌群的组成和健康是否具有调控作用。（@mildbreeze）

Nature：肠道派氏结生发中心的BCR选择和亲和力成熟

Nature[IF:43.07]

① 用高通量方法分析B细胞的V(D)J重组和体细胞超突变（SHM）谱，研究小鼠肠道派氏结（PP）生发中心（GC）的B细胞受体（BCR）库；② 鉴定出一类在不同小鼠的PP GC中均大量扩增的共有的BCR克隆型（大多在免疫球蛋白重链中有典型的CDR3），以及这些克隆型中被反复选择的SHM；③ 这些共有的克隆型中有些依赖于肠道菌群，并编码对细菌聚糖的反应抗体，而有些则与肠道菌无关；④ BCR在肠道PP GC中受到来自菌群和非菌群抗原的筛选，并经历亲和力成熟。

BCR selection and affinity maturation in Peyer’s patch germinal centres
05-06, doi: 10.1038/s41586-020-2262-4

【主编评语】在淋巴结中，生发中心（GC）是B细胞受训、增殖的场所。初级B细胞在GC中经历由抗原驱动的B细胞受体（BCR）亲和力成熟，从而能产生具有高亲和力的特异性抗体来对抗病原体。不同于大部分短暂存在的GC，肠道中的派氏结（PP）由于长期与各种来自微生物和食物等的抗原打交道，而形成了长期存在的生发中心（PP GC），但目前人们对于PP GC中的BCR库的了解还非常有限。《Nature》发表的一项最新研究对小鼠PP GC中的BCR库进行了深入分析，为肠道抗原引起的BCR克隆型选择以及由抗原驱动的BCR亲和力成熟，提供了证据。（@mildbreeze）

Cell：菌群调控树突状细胞免疫功能的新机制

Cell[IF:36.216]

① 对无菌小鼠的分析表明，共生菌群能通过模式识别受体信号控制浆细胞样树突细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN-I）；② IFN-I激活常规树突细胞（cDC）的IFN受体（IFNAR）信号，使cDC处于一种呈现独特的转录、表观遗传和代谢特征的基础状态，能对微生物刺激作出有效反应（释放细胞因子、启动T细胞应答）；③ 但这种作用是一把双刃剑，处于这种状态的cDC也可引起对无害外周抗原的T细胞应答；④ 敲除IFNAR使得cDC变得“迟钝”，无法响应激活信号。

Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells
05-06, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.022

【主编评语】共生菌群对免疫的调控作用是备受关注的研究领域，尽管有大量的研究积累，人们对于菌群如何调控免疫细胞功能的认知仍然有限。《Cell》发表的一项最新研究表明，菌群能控制浆细胞样树突细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN-I），这种IFN-I信号就像一种开关，能调控其信号接受者——常规树突细胞（cDC）的反应性，使cDC处于一种“时刻准备应对病原体入侵”的基础状态；但这种有益功能也是有代价的，因为处于这种状态的cDC能在失去免疫耐受制衡时引起对无害抗原的不必要的T细胞应答。这些发现为阐释动物如何适应其微生物环境并平衡相关免疫功能的问题，提供了新的见解。（@mildbreeze）

Nature Reviews：美国国家微生物组数据合作项目启动（评论）

Nature Reviews Microbiology[IF:34.648]

① 国家微生物组数据合作(NMDC)是一个新项目，旨在通过一个协作的、综合的数据科学生态系统来支持微生物组数据的探索和发现；② NMDC通过分布式数据资源，提供对多学科、多组学数据的访问，并整合可重现和跨研究分析的平台，实现微生物组数据大众化；③ NMDC以团体为主导，整个微生物组研究团体（包括研究人员、教育者、决策者和行业合作者）协作；④ NMDC既是一个大型基础设施项目，也是一个授权协作研究团队管理微生物组数据生命周期的过程。

The National Microbiome Data Collaborative: enabling microbiome science
04-29, doi: 10.1038/s41579-020-0377-0

【主编评语】《Nature Reviews Microbiology》最近发表的评论文章，介绍了国家微生物组数据合作（National Microbiome Data Collaborative，NMDC）这一新项目。该项目于2019年6月在美国微生物学会会议上启动，试图解决微生物组数据科学中的基本障碍，促进跨学科合作。评论特别指出了NMDC的两个战略重点，分布式数据框架的构建和团体驱动参与合作，以及支持长期愿景的未来活动。（@nana）

Nature Reviews：细菌——活性天然产物的生物工厂（综述）

NATURE REVIEWS CHEMISTRY[IF:30.628]

① 细菌可产生与代谢相关的多种酶和代谢物，这些产物广泛应用于细菌的生存环境和人类工业、农业及医疗领域；② 细菌的次级代谢物随细菌演化不断优化与生物靶标的互作，其化学结构多样性远超过合成的化合物；③ 细菌的次级代谢物由基因组内的基因编码，靶向背景清楚基因的方法可调节细菌代谢；④ 异源表达促进了新型衍生物的产生；⑤ 工程化生物合成可通过定向进化和靶向基因工程（突变合成和位点特异性诱变、生物合成途径重组和从头合成）来实现。

Bacteria as genetically programmable producers of bioactive natural products
03-23, doi: 10.1038/s41570-020-0176-1

【主编评语】细菌是活性天然产物的重要来源。细菌通过多样化的生物合成途径，产生多种多样的初级和次级代谢产物，这些代谢产物不仅对细菌的生存至关重要，同时也是人类的资源宝库。《Nature Reviews Chemistry》近期发表的长篇综述，详细介绍了细菌作为“生物工厂”在不同领域的应用，讨论了多样化的细菌次级代谢产物及其生物合成途径，论述了用细菌靶向基因工程技术生产生物活性化合物的最新进展。（@mildbreeze）

Nature子刊：通用型细菌合成生物学新工具

Nature Microbiology[IF:14.3]

① 来源于枯草芽孢杆菌JH642的整合性接合元件ICEBs1接合后稳定存在并可转移100 kb大片段；② 缺失IV型分泌系统的ICEBs1（Mini-ICEBs1）可防止DNA二次转移，其与ICEBs1性质相同，将其导入特定枯草芽孢杆菌菌株后构成XPORT系统；③ XPORT可实现35种不同生境来源菌株的接合，整合位点最多为tRNA-leu位点（55%），且接合效率为菌株特异；④ XPORT可与IPTG诱导系统联用，实现芽孢杆菌的氮固定；⑤ 土壤环境下，XPORT可实现实验菌株和自然菌株的接合。

Engineered integrative and conjugative elements for efficient and inducible DNA transfer to undomesticated bacteria
2018-08-20, doi: 10.1038/s41564-018-0216-5

【主编评语】相比于自然界数量庞大的微生物种类，目前合成生物学所使用的驯化微生物种类极其有限。遗传操作工具的匮乏限制了人们对这些具有优良性状的未驯化微生物的利用。发表在《Nature Microbiology》上的一项研究，利用整合性接合元件开发了一种名为XPORT的工程枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis），它能以高度的精确性和可控的方式将DNA传递给各种细菌。XPORT已被证明能直接转化35种不同的细菌（包括人类皮肤、肠道细菌），并且能直接转化土壤中的天然细菌，为不可培养细菌的直接工程化开辟了可能性，并对促进人类健康和农业发展具有重要意义。（@EADGBE）

北京大学：二氧化钛纳米颗粒对大鼠肝和肠道菌群的影响

Particle and Fibre Toxicology[IF:6.561]

① 大鼠连续90天以50mg/kg剂量口服二氧化钛纳米颗粒（TiO2 NPs）可引起轻微肝毒性，包括明显的线粒体肿胀；② TiO2 NPs导致大鼠体内29种代谢物和2种代谢途径发生了明显变化；③ 谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽是导致能量代谢紊乱和氧化/抗氧化失衡的关键代谢物；④ 大鼠肠道菌群多样性呈剂量依赖型增高，罗伊氏乳杆菌丰度增高，Romboutsia丰度降低，导致肠道菌群代谢功能改变；⑤ 肠道菌群变化导致的脂多糖含量增加，或是后续对肝脏影响的关键因素。

Hepatotoxicity and the role of the gut-liver axis in rats after oral administration of titanium dioxide nanoparticles
2019-12-27, doi: 10.1186/s12989-019-0332-2

【主编评语】二氧化钛（TiO2）作为一种传统的常用颜料，常用于油漆、化妆品、防晒霜、食品、药物、牙膏、口香糖等。且由于其优异的光催化活性，二氧化钛纳米颗粒（TiO2 NPs）也被广泛用于自清洁表面和水/大气净化，使得TiO2 NPs很容易进入环境及人体。目前口服TiO2 NPs造成的健康风险没有得到足够的重视。发表在《Particle and Fibre Toxicology》上的一项大鼠研究表明，口服TiO2 NPs可导致肝脏代谢异常和肠道菌群失衡，其中肝脏能量相关的代谢紊乱和氧化/抗氧化失衡以及肠道菌群失衡导致的脂多糖含量增加可能是肝脏损伤的主要原因。该研究提示人们应注意饮食和环境暴露于TiO2 NPs引起的肝损伤和肠道菌群紊乱的健康危害。（@EADGBE）

肠-肝轴调节胆汁酸代谢，影响肠道菌群组成和炎症反应

EBioMedicine[IF:6.68]

① 胆汁酸（BA）代谢受纤维母细胞生长因子19（FGF19）和法尼醇X受体（FXR）共同调控；② 补充FGF19类似物M52可降低BA合成，调节BA组成，保护小鼠不受DSS诱导的结肠炎影响；③ M52能增加肠道菌群多样性，促进菌群的有益转变，增加肠上皮屏障完整性并抑制炎症反应；④ 敲除FXR后，M52对小鼠结肠炎的保护、抑制炎症反应、维持上皮肠屏障的作用，及对菌群的正向调节作用消失；⑤ 克罗恩病患者的循环FGF19水平降低，FGF19类似物对肠道炎症有治疗潜力。

Fibroblast Growth Factor 19 modulates intestinal microbiota and inflammation in presence of Farnesoid X Receptor
, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102719

【主编评语】胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，在肠道炎症中起着关键作用。通过法尼醇X受体(FXR)和肠上皮成纤维细胞生长因子19 (FGF19)的共同作用，可以实现对胆汁酸合成的调节。《EBioMedicine》最近发表的研究，目的是探讨FGF19类似物M52对肠道菌群和炎症的潜在作用。研究表明，FGF19类似物M52能减少胆汁酸的合成，从而减少肠道炎症，调节肠道菌群。本研究强调了胆汁酸稳态调节与抑制肠道炎症之间的联系，提示FGF19类似物M52，在胆汁酸代谢紊乱的肠炎患者中的治疗潜力。（@nana）

Cell子刊：临床药物Ebselen或可用于治疗CDI

Cell Reports Medicine[IF:N/A]

① 使用仓鼠和小鼠模型，比较临床药物Ebselen和万古霉素对肠道菌群的影响及对CDI的治疗效果；② Ebselen治疗可降低复发性CDI仓鼠模型的复发率并减少结肠炎；③ Ebselen不会改变健康小鼠肠道菌群的多样性，且促进抗生素处理后肠道菌群多样性的恢复；④ Ebselen治疗促进CDI小鼠模型肠道菌群多样性的恢复，与宿主衍生的炎症标记物Lipocalin-2减少有关；⑤ Ebselen的抗炎特性及其抗毒素功能，有助于缓解CDI的主要临床挑战。

The Clinical Drug Ebselen Attenuates Inflammation and Promotes Microbiome Recovery in Mice after Antibiotic Treatment for CDI
04-21, doi: 10.1016/j.xcrm.2020.100005

【主编评语】艰难梭菌感染（CDI）已成为医院和社区感染性腹泻的主要原因。目前，使用抗生素万古霉素、甲硝唑、非达霉素等治疗CDI面临着治愈率低和易复发等问题，亟需发掘用于治疗CDI的新型药物分子。发表在《Cell Reports Medicine》上的一项研究发现，一种安全性高的小分子抗病毒药物ebselen在仓鼠和小鼠CDI模型中表现出色，或可用于人体治疗。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，楸楸，Unbroken，7个小矮人和狼外婆，王文东，Echo Quasimodo，陈国忠

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