Eran Elinav重磅综述：饮食对菌群和免疫的节律性影响 | 热心肠日报

今天是第1445期日报。

一文读懂生物钟、进食时间、菌群和免疫的亲密关系（综述）

Trends in Immunology[IF:13]

① 生物钟、进食节律、肠道菌群和免疫系统之间存在密切互作；② 宿主生物钟和饮食可影响进食节律，驱动肠道菌群组成和功能的每日节律性变化；③ 肠道菌群整合营养、激素和先天免疫感应的信号，通过影响表观遗传和基因表达等机制，协调宿主的肠道和远端组织（如肝脏）的节律性；④ 禁食/进食循环模式对先天和适应性免疫都有巨大影响（如免疫细胞振荡和运输）；⑤ 饮食-生物钟互作参与多种免疫相关疾病，时间营养学是潜在的疾病管理手段。

Circadian Influences of Diet on the Microbiome and Immunity
04-28, doi: 10.1016/j.it.2020.04.005

【主编评语】生物体的昼夜节律和进食时间存在相互调控和协调，对免疫和代谢健康等生理功能有重要影响。近期研究表明，饮食节律与免疫的相互作用，可能受肠道菌群的调节。《Trends in Immunology》最新发表了来自Eran Elinav团队的重要综述，介绍了进食时间、昼夜节律、肠道菌群与免疫系统之间的相互作用，及其对免疫相关疾病的影响，并探讨了调节进食时间以协调身体节律的时间营养学方法在相关疾病干预中的应用前景。（@mildbreeze）

Nature：幼年期的特定神经细胞，影响进食时间对生物钟的调控

Nature[IF:43.07]

① 光信号通过光敏性视网膜神经节细胞（ipRGC）传递到视交叉上核（SCN）和膝状体间小叶（IGL）；② 产后早期（而非晚期）缺失ipRGC细胞的小鼠，成年后对限时进食的生物钟同步现象变弱；③ 生命早期的ipRGC神经支配可影响表达NPY的IGL神经元（IGLNPY），促进IGLNPY–SCN功能性神经回路组装；④ 抑制IGLNPY和产后早期敲除ipRGC，都能够降低时间调控的进食行为发生；⑤ 因此，对限时进食的生物钟同步，依赖于生命早期ipRGC对IGL–SCN回路的调节作用。

Retinal innervation tunes circuits that drive nonphotic entrainment to food
04-22, doi: 10.1038/s41586-020-2204-1

【主编评语】光照和进食是影响生物钟的主要时间因素，《Nature》近期发表的一项研究表明，限时进食对生物钟的影响作用，依赖于特定的神经回路，而该神经回路的建立受幼年期光敏性视网膜神经节细胞的调控。（@mildbreeze）

2型糖尿病相关菌群代谢物有哪些？

Diabetes Care[IF:15.27]

① 研究纳入4851名参与者，进行了7.4年随访，共有522名患2型糖尿病（TM2D），并分析了86种菌群代谢物与TM2D的关联性；② 肌酸显著降低胰岛素敏感性，与TM2D的风险关系最密切；③ 肠道菌群间接控制的1-棕榈油酰甘油（16:1）、1-油基甘油（18:1）和1-肉豆蔻基甘油（14:0），与胰岛素分泌降低显著相关；④ 尿酸增加TM2D风险，且首次发现色氨酸的代谢产物犬尿酸和黄尿酸也可增加TM2D风险；⑤ 1-亚油酰甘油磷酸胆碱（18:2）显著降低TM2D风险。

Microbiota-Related Metabolites and the Risk of Type 2 Diabetes
04-15, doi: 10.2337/dc19-2533

【主编评语】发表在《Diabetes Care》上的人群研究结果。研究纳入约5000名中老年芬兰男性，平均跟踪回访7.4年，利用血浆代谢组学，分析了菌群相关代谢物与TM2D的关联性。研究结果表明：肌酸、尿酸、1-棕榈油酰甘油、2-羟基异丁酸甲酯、黄嘌呤、钾尿酸盐、3-(4-羟基苯基)乳酸乙酯、1-油基甘油（18：1）、1-肉豆蔻基甘油（14：0）、二甲基甘氨酸以及邻羟基苄基氯与TM2D风险增高相关，且与胰岛素分泌或胰岛素抗性有关。1-亚油酰甘油磷酸胆碱（18：2）显著降低TM2D风险。（@兵兵）

Cell 子刊：菌群胆汁酸代谢物，调节宿主特定Treg细胞

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 饲喂含胆固醇和纤维的营养丰富的饲料，小鼠结肠初级胆汁酸浓度升高，可被微生物转化成次级胆汁酸；② 次级胆汁酸能激活维生素D受体，调控结肠固有层中FOXP3+调节性T细胞(Treg)，这些细胞表达转录因子RORγ (RORγ+Treg)；③ 给小鼠补充初级或次级胆汁酸，可使RORγ+Treg细胞数量正常化，并缓解结肠炎；④ 高丰度的RORg+ Treg细胞可降低实验诱导结肠炎的易感性，提示微生物对胆汁酸结构的修饰可有效地调节宿主的适应性免疫。

Microbiome Modulation of the Host Adaptive Immunity through Bile Acid Modification
03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.006

【主编评语】微生物如何调节胆汁酸代谢，影响宿主免疫？《Nature》近期发表的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1073175835）表明，菌群的胆汁酸代谢物可经过维生素D受体，调控宿主的结肠RORγ+调节性T细胞数量，从而影响对结肠炎的易感性。《Cell Metabolism》期刊发评论解读了该文章，配图是精华，值得一看。（@nana）

南京土壤所褚海燕组受邀发表微生物生物地理学综述（官方配视频简介）

mSystems[IF:6.519]

① 不同研究区域、生境特征和微生物类群等的差异使得微生物群落的分布特征存在较大差异;② 微生物生物地理学研究的一个主要目标就是将微生物群落的分布与生态系统功能进行耦联;③ 数据库的扩展、微生物群落的时间动态和微生物间的互作关系对于提高模型的预测精度及微生物分布图谱的绘制至关重要;④ 我们对未来的全球变化情景做出土壤微生物组预测的能力有待提高，并且确定微生物功能特征的培养和分离方法必不可少。

Soil Microbial Biogeography in a Changing World: Recent Advances and Future Perspectives
04-21, doi: 10.1128/mSystems.00803-19

【主编评语】土壤微生物生物地理学旨在研究土壤中微生物的空间分布格局及其时间动态，其研究有助于深入挖掘土壤微生物资源，深刻理解微生物多样性的产生和维持机制，并预测生态系统功能的演变方向。微生物组学及生物信息技术的进步不断提高了我们对于微生物群落的时空分布及其驱动机制的认识，然而，土壤微生物生物地理学研究目前仍面临诸多难题与挑战。应美国微生物学会《mSystems》主编的邀请，南京土壤所褚海燕课题组以“Soil Microbial Biogeography in a Changing World: Recent Advances and Future Perspectives”为题撰写了综述论文。该综述首先通过数据库检索，简要回顾了微生物生物地理学研究在土壤、海洋、陆地水体等不同生态系统中的发展历程，并重点阐述了土壤微生物生物地理学研究的前沿方向及发展态势,这些知识对于在瞬息万变的世界中更好地预测生态系统功能至关重要。（@刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组）

国内团队：益生菌+低聚果糖可改善自闭症患儿的症状

Pharmacological Research[IF:5.574]

① 对比26名自闭症谱系障碍（ASD）患儿及24名正常儿童，ASD患儿中双歧杆菌目和长双歧杆菌等有益菌的丰度显著减少，短链脂肪酸水平显著降低；② ASD患儿的5羟色胺水平升高，多巴胺代谢紊乱（高香草酸减少）；③ ASD患儿分别摄入益生菌+低聚果糖（n=16）及安慰剂（n=10）；④ 益生菌+低聚果糖可有效改善ASD患儿的自闭症及胃肠道症状；⑤ 并可增加ASD患儿肠道中的有益菌，减少梭菌属等有害菌，恢复短链脂肪酸水平，降低5羟色胺并增加高香草酸的水平。

Probiotics and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic state and the dopamine metabolism disorder
04-17, doi: 10.1016/j.phrs.2020.104784

【主编评语】山东大学齐鲁儿童医院的盖中涛团队及北京航空航天大学的张磊团队在《Pharmacological Research》上发表的一项最新研究，发现利用益生菌（含4株双歧杆菌和乳杆菌的混合益生菌）+低聚果糖干预，可显著改善自闭症谱系障碍患儿的自闭症及胃肠道症状，并改善肠道菌群组成及代谢，同时使5羟色胺及多巴胺的水平恢复正常。（@沈志勋）

特定益生菌可改善老年人的肠道菌群、认知及情绪

Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences[IF:4.711]

① 63名健康老年人每日分别补充益生菌（两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI）或安慰剂，干预持续12周；② 相比于安慰剂组，益生菌显著降低了老年人的肠道菌群相对丰度，并在菌属水平显著改变了菌群组成；③ 益生菌可显著改善老年人的思维灵活性，提高压力评分 ，并显著增加血清中的血脑源性神经营养因子（BDNF）水平；④ 益生菌显著降低了真杆菌属及梭菌目的丰度，两者与血清BDNF水平呈显著负相关。

Probiotic supplementation improves cognitive function and mood with changes in gut microbiota in community-dwelling elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial
04-17, doi: 10.1093/gerona/glaa090

【主编评语】《Journals of Gerontology - Series A Biological Sciences and Medical Sciences》上发表的一项RCT研究，在63名健康老年人中发现，12周的益生菌补充可显著改变老年人的肠道菌群组成，并改善认知功能及情绪。（@沈志勋）

组合益生菌干预增加牛磺酸浓度，改善老年鼠的肠屏障功能

JCI insight[IF:6.014]

① 益生菌（5株乳酸菌和5株肠球菌）可改善高脂饮食诱导老年鼠的代谢功能紊乱和生理功能下降；② 益生菌干预促进老年鼠的肠道菌多样性显著增加；③ 益生菌可抑制老年鼠炎症因子的表达，减少肠漏标记物LPS结合蛋白的浓度，增加IL-10和TGF-β基因表达；④ 益生菌增加了肠道紧密连接蛋白的表达；⑤ 益生菌通过调节肠道菌增强胆盐水解酶活性，增加肠道中牛磺酸浓度，促进肠道的紧密连接，抑制肠道渗漏；⑥ 牛磺酸可延长线虫寿命，减少脂肪积累和肠道渗漏。

A human-origin probiotic cocktail ameliorates aging-related leaky gut and inflammation via modulating microbiota-taurine-tight junction axis
04-17, doi: 10.1172/jci.insight.132055

【主编评语】老年人的低度炎症通常与肠上皮通透性增加(肠渗漏)和肠道菌群失调有关。《JCI insight》近期发表的文章，从健康的婴儿肠道中分离出5株乳杆菌和5株肠球菌，制成人源益生菌混合物，干预老年鼠。发现，益生菌混合物可以防止高脂饮食(HFD)引起的老年小鼠菌群失调、肠道渗漏、炎症、代谢功能障碍和生理功能下降。益生菌调节肠道菌群主要通过增加紧密连接（如促进Zonulin-1和Occludin）来减少肠道渗漏，从而减少炎症。进一步分析表明，益生菌通过调节肠道菌群，增加胆盐水解酶活性，从而增加了肠道内的牛磺酸浓度度，促进了肠道的紧密连接，减少了肠道通透性。此外，牛磺酸还显著延长了线虫寿命，减少了脂肪的和肠道渗漏。本研究结果提示，益生菌治疗或可预防或治疗老年人肠道渗漏和炎症。（@nana）

新生小鼠肠道菌或可防止小肠上皮脱落

FASEB Journal[IF:5.391]

① 14、21天龄的新生小鼠对脂多糖（LPS）诱导的细胞脱落有抵抗性，而29天龄和成年小鼠表现敏感；② 新生小鼠抗性与细胞脱落信号通路转录异常无关，可能激活了抗炎和抗凋亡通路；③ 新生小鼠链球菌、肠球菌等相对丰度较高，初级胆汁酸含量增加，成年小鼠肠道菌以Candidatus Arthromitus、Alistipes和Lachnoclostridium为主，甲胺和短链脂肪酸的浓度增加；④ 新生小鼠经抗生素处理，可促进LPS诱导的细胞脱落，仅接受成年小鼠粪菌不具备此效应。

The early life microbiota protects neonatal mice from pathological small intestinal epithelial cell shedding
04-06, doi: 10.1096/fj.202000042R

【主编评语】生命早期肠道菌在调节和维持肠道屏障中起着至关重要的作用，但早期肠道菌在病理性细胞脱落过程中的作用尚不清楚。《FASEB Journal》最近发表的文章，对出生14、21、29天的新生小鼠和成年小鼠腹腔注射脂多糖（LPS）诱导细胞脱落，分析早期肠屏障功能和调节机制。结果发现，与成年小鼠相比，新生小鼠可抵抗LPS诱导的上皮脱落，用抗生素处理生小鼠肠道菌，这种抵抗作用减弱，提示新生儿肠道菌群在健康和疾病中调节宿主生理的重要作用。（@nana）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，宇宙最酷Vera，orchid，祁玉丽，刘永鑫-中科院遗传发育所-宏基因组，爱吃番茄的Mona，王文东，Echo Quasimodo

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