"菌群-免疫"休戚与共，高分论文持续多点开花 | 热心肠日报

今天是第1450期日报。

Nature子刊：肠道菌群调控ILC3的抗原呈递

Nature Communications[IF:11.878]

① 脾脏ILC3与肠道中不表达天然细胞毒性受体（NCR）的ILC3（NCR- ILC3）有着不同的转录组特征，后者激活CD4+ T细胞的能力显著降低；② 肠道NCR- ILC3中的MHCII表达受到抑制，降低了ILC3的抗原呈递能力；③ 机制上，肠道菌群诱导IL-23的表达，IL-23可激活mTORC1-STAT3信号通路，从而抑制肠道NCR- ILC3中的MHCII表达；④ 在脾脏环境中，IFN-γ表达的上调可显著诱导ILC3中的MHCII表达，以促进CD4 + T细胞应答。

Microbiota-induced tissue signals regulate ILC3-mediated antigen presentation
04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15612-2

【主编评语】3型先天淋巴细胞（ILC3）亚群具有抗原呈递作用，可以激活T细胞反应。ILC3可有效诱导脾脏T细胞反应，但无法诱导肠道CD4 + T细胞增殖，其背后的机制尚未明确。近来一篇发表在Nature Communications上的一篇研究发现，肠道菌群诱导产生的IL23通过磷酸化以激活mTORC1-STAT3信号通路，从而抑制了ILC3中的MHCII达，以降低肠道来源的ILC3诱导T细胞激活的能力。（@szx）

乙酸盐增强宿主对艰难梭菌的先天性免疫应答

Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]

① 喂食富含膳食纤维的饮食或直接喂食乙酸盐，均可抑制小鼠的艰难梭菌感染；② 机制上，乙酸盐通过激活中性粒细胞及3型天然淋巴细胞（ILC3）上的游离脂肪酸受体2（FFAR2），以激活先天性免疫应答，并抑制肠道细菌的易位；③ 在中性粒细胞中，乙酸盐激活FFAR2后可促进中性粒细胞向炎症部位招募，增强炎性小体活化及IL-1β的产生；④ 在ILC3中，乙酸盐激活FFAR2后可增加IL-1受体的表达，从而增强IL-22分泌以应答IL-1β。

Acetate coordinates neutrophil and ILC3 responses against C. difficile through FFAR2
2019-12-26, doi: 10.1084/jem.20190489

【主编评语】Journal of Experimental Medicine上发表的一项研究发现，菌群代谢膳食纤维产生的乙酸盐可抑制小鼠的艰难梭菌感染。机制上，乙酸盐通过激活游离脂肪酸受体2，促进中性粒细胞向炎症部位的招募并产生IL-1β，同时促进3型天然淋巴细胞产生IL-22，以增强小鼠对艰难梭菌感染的先天性免疫应答，并抑制肠道细菌的易位。（@szx）

国内团队：短链脂肪酸调控IgA免疫以缓解1型糖尿病

JCI insight[IF:6.014]

① 纳入19名6-18岁的新诊断1型糖尿病患者及19名健康对照；② 1型糖尿病患者的粪便短链脂肪酸（乙酸、丙酸及丁酸）浓度降低，粪便菌群结合IgA的能力增强，粪便短链脂肪酸浓度与IgA结合细菌的水平负相关；③ 无菌NOD小鼠中，移植1型糖尿病患者的菌群可增加肠道通透性，改变IgA应答并诱导促炎T细胞应答；④ 短链脂肪酸（乙酸、丙酸及丁酸）可调节肠道菌群介导的IgA应答；⑤ 长期乙酸处理可减少细菌与IgA的结合，抑制生发中心B细胞形成并缓解胰岛炎。

Gut microbial metabolites alter IgA immunity in type 1 diabetes
04-16, doi: 10.1172/jci.insight.135718

【主编评语】来自中南大学湘雅二医院的周智广团队与国外研究者合作在JCI insight上发表的一项最新研究，发现在新发1型糖尿病的未成年患者中，肠道菌群产生的短链脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）减少，且菌群介导的IgA免疫应答发生变化。而在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，短链脂肪酸可调控IgA应答，并缓解胰岛炎。（@szx）

鼠李糖乳杆菌JB-1通过调节Treg发挥抗焦虑及抗抑郁作用

Brain Behavior and Immunity[IF:6.17]

① 口服4周鼠李糖乳杆菌JB-1可在小鼠中起到抗焦虑及抗抑郁作用；② 使用CD25单抗靶向去除Treg可抑制鼠李糖乳杆菌JB-1的上述作用；③ 鼠李糖乳杆菌JB-1可降低小鼠的Ly6C高表达单核细胞，而在CD25单抗处理后的小鼠中，鼠李糖乳杆菌JB-1无上述作用；④ 将鼠李糖乳杆菌JB-1处理后的小鼠的CD4+ CD25+ T细胞转移给其它小鼠，可诱导产生抗焦虑及抗抑郁效应，并显著降低Ly6C高表达单核细胞。

CD4+CD25+ T Cells are Essential for Behavioral Effects of Lactobacillus rhamnosus JB-1 in Male BALB/c mice
04-08, doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.014

【主编评语】先前的研究表明，鼠李糖乳杆菌JB-1在小鼠中具有抗焦虑及抗抑郁作用，并可诱导调节性T细胞（Treg）的产生。Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究，发现Treg对于鼠李糖乳杆菌JB-1发挥抗焦虑及抗抑郁效应是必需的。（@szx）

济宁医学院：小鼠淋巴组织中的共生菌群影响抑郁症易感性

FASEB Journal[IF:5.391]

① 雄性小鼠暴露于慢性社会失败压力中，根据表现出的抑郁症样行为，将小鼠分为易感组（SUS）及抗性组（RES）；② 相比于RES小鼠及对照小鼠，SUS小鼠的派尔集合淋巴结细菌组成显著不同，分节丝状菌（SFB）增加，乳杆菌属减少；③ SUS小鼠的CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞显著减少，回肠中的IL-2表达降低，而Bcl-6、IFN-γ、IL-6及IgA表达上调；④ SUS小鼠的前额皮质中，IL-6及TNF-α上调，IL-10下调；⑤ 小鼠的社交比例与SFB负相关，与乳杆菌属呈正相关。

Association of lymphoid tissue‐resident commensal bacteria in mice with depressive‐like behaviors induced by chronic social defeat stress
04-25, doi: 10.1096/fj.201902680RR

【主编评语】来自济宁医学院的Yi Qiao团队在FASEB Journal上发表的一项最新研究，在慢性社会失败压力诱导的抑郁症小鼠模型中，发现相比于不易感小鼠，易感小鼠派尔集合淋巴结中的菌群组成发生了显著改变，且特定细菌的变化与社交行为相关。另外，易感小鼠的调节性T细胞比例降低，肠道及脑中的炎症因子表达显著升高。（@szx）

Science子刊：STAT5信号促进ILC3产生IL-22以对抗致病菌感染

Science Immunology[IF:10.551]

① ILC3（而非T细胞）中的STAT5信号缺失，可增加小鼠对数柠檬酸杆菌介导的结肠炎的易感性；② ILC3分泌的IL-22可维持肠道屏障完整性，在抗菌防御中起到重要作用，STAT5信号对于肠道ILC3产生足够水平的IL-22是必需的；③ IL-2与IL-23可通过激活STAT5信号，促进ILC3产生IL-22；④ 机制上，IL-23可诱导ILC3中的STAT3-STAT5复合物的形成，后者可与IL-22启动子区域结合，促进IL-22的表达。

IL-23 and IL-2 activation of STAT5 is required for optimal IL-22 production in ILC3s during colitis
04-24, doi: 10.1126/sciimmunol.aav1080

【主编评语】STAT在免疫细胞的发育及功能中发挥重要作用，IBD患者通常表现出STAT信号失调，STAT3与STAT5的基因变异与IBD风险增加相关。Science Immunology上发表的一项最新研究，在数柠檬酸感染介导的小鼠结肠炎模型中，发现IL-2与IL23可激活肠道3型天然淋巴细胞（ILC3）中的STAT5信号，从而促进ILC3产生IL-22，以起到维持肠道屏障完整性及抑制致病菌感染的作用。（@szx）

Nature子刊：靶向肠道屏障或可防治类风湿关节炎

Nature Communications[IF:11.878]

① 对比40名RA患者、41名健康对照、19名癌症患者及21名丙肝患者，发现RA患者的血清连蛋白水平显著升高；② 纵向研究结果显示，血清连蛋白水平较高者在1年内发生RA的风险更高；③ RA患者（包括新发病患者）肠道上皮细胞中的紧密连接蛋白（包括occludin与claudin-1）表达显著降低；④ 在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，肠道炎症及T细胞在肠道中的累积发生于关节炎发病之前；⑤ 丁酸盐处理降低肠道通透性，或使用药物靶向抑制连蛋白可缓解CIA。

Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis
04-24, doi: 10.1038/s41467-020-15831-7

【主编评语】肠道菌群失调与自身免疫疾病的发展相关。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现类风湿关节炎（RA）的发生与肠道屏障功能的受损密切相关，新发病RA患者的血清连蛋白表达增加，而肠道紧密连接蛋白表达降低。在关节炎小鼠模型中，肠道炎症发生早于关节炎的发病，而靶向肠道屏障或连蛋白（zonulin）可起到缓解关节炎的作用。该研究提示，靶向肠道屏障或是治疗类风湿关节炎等自身免疫疾病的潜在策略。（@szx）

中山大学：过氧化物酶体介导肠道修复的机制

Developmental Cell[IF:9.19]

① 在果蝇中，肠道损伤可导致肠道干细胞（ISC）及祖细胞中的PE丰度升高；② 在果蝇中肠再生过程中，PE对于ISC向肠上皮细胞的分化是必需的；③ 机制上，PE通过调控RAB7介导的晚期核内体成熟，以增强JAK和STAT-SOX21A信号通路活性，从而促进ISC和祖细胞分化，增强ISC介导的肠道再生；④ 在IBD患者中，隐窝受损导致PE表达升高，同时可发现RAB7及SOX21的上调；⑤ 增强PE增殖可促进肠道修复，改善DSS诱导的小鼠结肠炎。

Peroxisome Elevation Induces Stem Cell Differentiation and Intestinal Epithelial Repair
04-02, doi: 10.1016/j.devcel.2020.03.002

【主编评语】上皮修复依赖性粘膜愈合与IBD患者较好的预后相关。来自中山大学的陈海洋团队在Developmental Cell上发表的一项最新研究，发现在IBD患者的受损隐窝中，过氧化物酶体（PE）的表达升高。机制上，PE可通过促进肠道干细胞及祖细胞向肠上皮细胞分化，从而促进肠道修复。该研究提示，促进肠道上皮修复及粘膜愈合可能是IBD治疗的潜在策略。（@szx）

Omenn综合征中的肠-皮肤轴作用

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.11]

① 纳入15名OS患者，并构建携带Rag2 R229Q突变的OS小鼠模型；② OS小鼠模型的表皮屏障受损，皮肤菌群失调且TLR4表达升高，LPS诱导的皮肤炎症增强；③ OS患者与OS小鼠模型中，记忆T细胞/活化T细胞中的皮肤归巢受体——皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）及CCR4表达升高，并与CCL17、CCL22的高表达相关；④ DSS诱导OS小鼠模型的结肠炎，可增加CCR4+ 脾脏T细胞的比例，并恶化皮肤炎症（表皮增厚、上皮细胞活化增强、Th1效应T细胞的皮肤浸润增加）。

Cutaneous barrier leakage and gut inflammation drive skin disease in Omenn Syndrome
04-17, doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.005

【主编评语】Omenn综合征（OS）是一种罕见的免疫缺陷疾病，通常由RAG基因的突变造成，其特征为严重的早发性红皮病、肠道炎症、活化T细胞的大量组织浸润。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究发现，OS小鼠模型的表皮屏障受损、皮肤菌群失调、活化T细胞的皮肤浸润增加，而诱导小鼠的肠道炎症可导致皮肤炎症的恶化，同时，在OS患者中，同样可观察到T细胞的皮肤归巢表型增强。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，szx，王文东

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