少吃点为何促长寿？Cell子刊报道代谢网络秘密 | 热心肠日报

今天是第1465期日报。

Cell子刊：多组学研究揭秘为何禁食能促进健康长寿

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 小鼠分为低脂低糖饮食组和高糖组，组内又分为随意进食、每天一餐（禁食12h）及热量限制组（CR，禁食20h），基于肝脏和血清样本进行多组学分析；② 基于甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢轴形成的单碳、蛋氨酸和硫途径，是两种禁食模式促长寿相关的关键代谢枢纽，相关通路主要与解毒、分子周转、修复和合成等功能有关；③ SCFA（丙酸和丁酸）代谢和必需PUFA（亚油酸和亚麻酸）代谢，是CR中的关键通路；④ 在猴子模型中也有相似的发现。

Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice
05-15, doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.018

【主编评语】此前研究表明（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1070826544），禁食的时长和热量限制（而非饮食结构）对寿命有主要影响。发表在《Cell Metabolism》上的一项后续研究，基于血液和肝脏样本的转录组和代谢组数据，重点探究了不同的饮食结构（高糖饮食和低糖低脂饮食）以及不同的进食模式（正常进食、每日一餐以及热量限制）下，与健康和长寿相关的共同的代谢和信号通路，这些通路或可作为靶点用于促进健康老化。（@兵兵）

Cell：描绘人肠内分泌细胞的mRNA和分泌蛋白质组的高分辨率图谱

Cell[IF:36.216]

① 不同肠段的类器官中诱导人肠内分泌细胞（EEC）分化的关键转录因子NEUROG3的表达，48h后成功获得肠段区域特异的EEC；② 基因编辑技术标记出人十二指肠、回肠和结肠EEC分泌的十种激素；③ 单细胞测序绘制人EEC图谱，其中分泌TPH1的肠嗜铬细胞最多，是最常见的EEC亚型，个别EEC亚型携带多种EEC激素受体；④ 人和小鼠的EEC图谱在激素、感知受体和转录因子等有差异；⑤ 分泌素诱导GLP-1产生表明EEC间通讯；⑥ 近、远端小肠类器官分泌的激素种类不同。

High-Resolution mRNA and Secretome Atlas of Human Enteroendocrine Cells
05-13, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.036

【主编评语】肠内分泌细胞（EEC）可感知肠道内容物并释放激素，调节胃肠道活动、全身代谢和食物的摄入。但EEC总体数量少且没有相关体外模型，对EEC各亚型及其分泌产物的研究具有挑战。近期发表在《Cell》的文章，创建了体外类器官诱导产生肠段特异性EEC和基因编辑标记EEC分泌激素的技术，绘制出人EEC表达图谱和分泌蛋白质组图谱，为深入了解人EEC的发育和功能提供了宝贵资料。（@爱的抉择）

复旦大学团队：肠道微生物代谢物TMAO或加剧移植物抗宿主病

Blood[IF:16.562]

① 氧化三甲胺（TMAO）或高胆碱饮食加剧同种异体的移植物抗宿主反应（GVHD），而胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇可逆转TMAO引起的GVHD严重性;② 在GVHD小鼠体内观察到TMAO诱导的同种异体T细胞增殖和分化为T辅助亚型，但体外培养中未发现;③ TMAO通过增强NK-kB的核定位诱导NLRP3表达，通过线粒体的ROS激活NLRP3，从而在体内和体外诱导巨噬细胞的M1极化；④ 在使用TMAO的情况下，GVHD小鼠体内NLRP3的缺失不仅阻断了M1极化，且逆转了GVHD的严重性。

Gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide aggravates GVHD by inducing M1 macrophage polarization in mice
04-14, doi: 10.1182/blood.2019003990

【主编评语】短链脂肪酸和吲哚被证明可以降低GVHD的严重程度，但人类肠道菌群的多样性决定微生物代谢产物的多样化，可能对GVHD的影响具有差异性。来自复旦大学华山医院的陈彤团队和复旦大学附属妇产科医院姜桦团队近期发表在《Blood》上的文章显示，肠道微生物代谢产物TMAO通过NLRP3依赖的机制诱导M1巨噬细胞的极化，进而增强Th1和Th17的分化，加剧小鼠GVHD的严重程度。文章揭示出宿主胆碱饮食、微生物代谢产物和GVHD之间的联系，提示通过控制胆碱饮食或是减轻GVHD的有效策略。（@爱的抉择）

风湿病中的菌群（综述）

Annals of the Rheumatic Diseases[IF:14.299]

① 肠道菌群是触发和驱动自身免疫疾病必需的，自身免疫疾病患者的肠道菌群多样性降低，抗炎菌（拟杆菌属等）减少，共生致病菌（梭杆菌属等）升高；② 药物微生物组学可改善风湿病药物的选择；③ 通过饮食、益生菌/元等间接调节菌群或可改善风湿病，例如地中海饮食可能对类风湿关节炎有益，益生元可能缓解脊柱关节炎；④ 通过粪菌移植直接调节菌群也可能治疗风湿病，但目前还缺乏决定性证据；⑤ 菌群研究有助于风湿病和自身免疫性疾病的精准治疗。

The microbiome in rheumatology: Where are we and where should we go?
04-24, doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216631

【主编评语】菌群在风湿病及其它自身免疫疾病的发生发展中发挥重要作用。《Annals of the Rheumatic Diseases》上发表的一篇综述文章，介绍了一些在风湿病及自身免疫疾病领域中的标志性菌群研究，并讨论了风湿病相关菌群研究中存在的机会与挑战，展望了将菌群研究应用于风湿病诊疗中的未来可能。（@szx）

微生物及其产物胆汁酸如何影响抗肿瘤免疫（综述）

Immunological Reviews[IF:11.292]

① 肠道菌群通过影响可调节激素分泌和免疫代谢的胆汁酸（BA）池参与宿主的生理活动；② 肠道菌群及其产物BA是减肥手术效用的潜在机理之一，或是肥胖相关的三阴性乳腺癌的介质之一；③ 肠道外组织的菌群及其产物BA或参与癌症进程，如消除梭菌属XIV、增加初级胆汁酸和降低次级胆汁酸可减缓小鼠肝癌进展；④ BA或其受体可调节巨噬细胞、树突细胞和髓源性抑制细胞等免疫细胞，促进抗癌免疫反应；⑤ BA受体和菌群及其代谢物或是未来癌症治疗的新靶点。

Microbiome, bile acids, and obesity: How microbially modified metabolites shape anti‐tumor immunity
04-22, doi: 10.1111/imr.12856

【主编评语】《Immunological Reviews》的这篇综述讨论了肠道内外菌群、胆汁酸池和肥胖对抗肿瘤免疫的影响。以梭菌属为主的肠道菌群可将初级胆汁酸水解为次级胆汁酸，而不同胆汁酸可通过其位于全身各处的受体（如G蛋白耦合胆汁酸受体和法尼醇X受体）影响免疫系统，进而影响癌症进展。因此胆汁酸受体是备受关注的治疗癌症的新型靶点。本文提及的一项研究结果很有趣：虽然已知肥胖增加癌变几率，尤其降低诸如三阴性乳腺癌的生存率，但有数据发现患有黑色素瘤和非小细胞肺癌等肥胖患者在进行癌症免疫治疗时生存几率更高，因此建议考虑根据BMI或腰臀比细分患者接受免疫治疗。最后作者认为目前关于使用益生菌治疗人类乳腺癌无效的现状可能是由于其无法重塑组织功能，而美国国立卫生研究院已开始关注涉及菌群的癌症治疗手段的研究。（@潇洒小姐陈）

肠道菌群代谢产物或促进婴儿肠道屏障的成熟

Gut Microbes[IF:7.823]

① 乳兔模型发现，从哺乳期至断奶期摄入饮食结构的变化会导致肠道菌群结构变化，其中刚开始断奶时变化较大，随后趋于稳定；② 盲肠代谢组分析发现，肠道菌群代谢物的成分也随之变化，变化趋势与菌群结构变化相对应；③ 高通量微流控qPCR分析盲肠黏膜转录组变化，观察到肠道屏障功能相关基因表达变化，发现盲肠屏障随断奶而成熟；④ 使用断奶后盲肠上清处理体外类器官进行体外验证，发现菌群代谢物确实能促进盲肠屏障成熟及转录组变化。

Gut microbiota derived metabolites contribute to intestinal barrier maturation at the suckling-to-weaning transition
04-30, doi: 10.1080/19490976.2020.1747335

【主编评语】大量的研究也表明，众多疾病的产生都与肠道菌群失调有关。确保肠道菌群平衡，抑制病原微生物的生长，对维护人体的健康具有重要意义。婴儿断奶时期是肠道菌群定植的关键阶段，期间固体食物摄入的开始与肠道屏障的成熟相一致。这种个体发育过程是由微生物群在肠道的定植所驱动的。然而，早期肠道发育的微生物调控机制尚不清楚。《Gut Microbes》上的一项以乳兔模型为对象的研究发现，肠道菌群在开始摄入固体食物时产生的代谢产物有助于在哺乳到断奶的过渡阶段肠道屏障的成熟，表明这一阶段肠道菌群和肠道屏障成熟的协调性。因此，在生命早期控制细菌代谢产物的产生，可能是促进出生后肠道的发育从而保证肠道内环境稳定和健康的一个有效策略。（@EADGBE）

肠道厌氧菌和人结肠上皮的共培养体系

Gastroenterology[IF:19.233]

① 开发了一个两腔室共培养系统（iHACS），厌氧的上腔室培养肠道厌氧菌，通气的底部腔室培养结肠上皮细胞；② 该系统内结肠上皮具有完整的细胞极性、黏液层和干细胞层级；③ 该系统可使丁酸梭菌、Akk菌、青春双歧杆菌、脆弱拟杆菌等正常定殖于结肠上皮，并激活结肠上皮相关基因（MUC2）和干细胞标记基因（LGR5、AXIN2、PTK7）的表达；④ Akk菌的生长依赖于分化的结肠上皮。

Development of a scalable co-culture system for gut anaerobes and human colon epithelium
03-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.021

【主编评语】肠上皮位于肠道微生物群落的界面，在肠道生态系统的形成中起着关键作用。由于缺乏简单易操作的共培养系统，人们对宿主-微生物相互作用的理解非常有限。虽然类器官技术已经实现了对结肠上皮在常氧条件下的培养，但上皮组织和肠道厌氧菌之间的氧需求冲突使得它们的共培养变得困难。《Gastroenterology》上的一篇文章报道了一种有效的肠道厌氧菌和人结肠上皮的共培养系统iHACS，该系统可营造肠道厌氧菌与结肠上皮共生环境，可用于研究菌群与结肠上皮的相互作用。（@EADGBE）

暨南大学团队：沙蚕肠道微生物助力降解有机污染物

ACS Photonics[IF:7.143]

① 16S rDNA测序分析发现，琥珀刺沙蚕肠道微生物丰度随前肠、中肠、后肠逐渐减少，但细菌多样性相似；② 平均颜色变化率（AWCD）实验发现，底物利用效率随前肠、中肠、后肠逐渐降低，且在厌氧条件下效率较高；③ 使用肠道不同区域微生物对24种有机污染物进行代谢测试，发现中肠区域肠道微生物在厌氧条件下能够代谢其中的22种；④ 体外生物转化实验发现，毒死蜱（chlorpyrifos）可被肠道微生物显著降解，而马拉硫磷（malathion）较稳定。

Gut Microbial Profiles in Nereis succinea and Their Contribution to the Degradation of Organic Pollutants
04-30, doi: 10.1021/acs.est.9b07854

【主编评语】沙蚕是一种主要生活在海边潮间带的海洋生物。鉴于其可以生活在污染严重的环境中，并能帮助改善和治理环境污染，故推测其体内可能具有多种生物活性物质或特殊的微生态群，以帮助其拮抗外界环境污染的损害。暨南大学游静团队发表在《ACS Photonics》上的一项研究，对琥珀刺沙蚕（N.succinea）的肠道菌群进行了结构和功能分析，发现其肠道微生物具有包括真菌、细菌和古菌在内的高多样性并参与了各种有机污染物的高效降解。鉴于沉积物栖息生物在水生生态系统中的重要作用，该发现为动物体内外来物质的转化和生物累积提供了更全面的见解。（@EADGBE）

Nature子刊：电缆细菌可有效减少水稻种植产生的温室气体排放

Nature Communications[IF:11.878]

① 甲烷是仅次于二氧化碳的第二大温室气体，人类活动释放的甲烷有11%来自于水稻田；② 电缆细菌可以在水稻种植土壤中有效增殖，并与水稻根紧密连接，可降低水溶氧向土壤扩散；③ 电缆细菌可以通过硫化物电氧化（e-SOX）的方式增加土壤硫酸盐含量，并降低7.2mm深度下的pH；④ 硫酸盐可增强硫酸盐还原细菌的竞争优势，与pH降低共同作用，降低产甲烷菌活性和产甲烷能力；⑤ 实验条件下，电缆细菌可降低93%的甲烷释放。

Cable bacteria reduce methane emissions from rice-vegetated soils
04-20, doi: 10.1038/s41467-020-15812-w

【主编评语】全世界一半的人口都靠稻米来养育，但稻米的种植对气候不利。稻田占全球温室气体甲烷排放量的5%，是二氧化碳的25倍。当田野被淹没时，土壤中的氧气变得贫乏，从而为微生物产生甲烷创造了合适的条件。发表在《Nature Communications》上的一项研究指出，使用电缆细菌可能是降低甲烷排放的可持续且方便的解决方案。在实验条件下，电缆细菌通过增加土壤中硫酸盐的含量增加硫酸盐还原细菌对产甲烷菌的竞争力并通过降低pH影响产甲烷菌的产甲烷能力，几乎可实现甲烷的零排放。这一发现为电缆细菌作为生态系统工程师的角色增添了新的视角，人们或可通过对水和土壤状况的合理管理来丰富电缆细菌以减少稻田甲烷排放。（@EADGBE）

感谢本期日报的创作者：FU，爱的抉择，Dr.Smile，orchid，楸楸，Johnson，Zhonghua

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